GDF-15对稳定期NSTEMI患者预后的预测价值

GDF-15对稳定期NSTEMI患者预后的预测价值

李楠1)* ,张上仕1)   ,朱红艳2)  ,刘善湖1)  ,贺骞1) ,蔡雄1)

上饶市人民医院心血管内科 上饶 334000

上饶市人民医院内分泌科 上饶 334000

摘要  目的：探讨急性非ST段抬高型心肌梗死患者稳定期生长分化因子-15对预后的预测价值。方法：选择2019年11月至2020年11月在上饶市人民医院接受PCI手术且为NTEMI的92例患者，出院后每隔12周检测一次患者的GDF-15水平，观察患者GDF-15水平变化，并记录随访期间患者主要心血管不良事件发生的情况。比较发生MACE事件患者与未发生该事件患者GDF-15水平的差异性。结果：发生MACE事件患者稳定期的GDF-15平均值较未发生该事件者高，差异有统计学意义。结论：NSTEMI患者稳定期GDF-15水平对患者预后有较好的预测价值。

关键词  生长分化因子-15，预后，急性非ST段抬高型心肌梗死

基金项目:江西省卫生健康委科技计划（202140916）

生长分化因子-15（GDF-15）对急性冠脉综合征（ACS）患者的预后有良好的预测价值[1]，大量研究发现，ACS患者GDF-15水平越高，预后越差[2]。但是绝大部分检测的GDF-15水平都是ACS发作当时或者近期时间[3]，关于经皮冠脉介入治疗（PCI）术后稳定期患者的GDF-15水平如何变化及与预后的相关性的研究甚少，且亚洲人群目前尚未开展该方面的研究。因此，进一步探讨GDF-15水平与急性非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）患者预后的相关性，有助于对疾病尽早干预并降低相关并发症及死亡率。

该试验首次对稳定期NSTEMI患者的GDF-15进行连续记录及追踪，并分析了GDF-15与主要心血管不良事件（MACE）的相关性，有望为高危NSTEMI患者的预后提供有利信息，减少MACE事件的发生。

1、资料与方法

1. 1、一般资料

选择2019年11月至2020年11月在上饶市人民医院接受PCI手术且为NTEMI的92例患者。纳入标准：①患者符合NSTEMI诊断标准；②患者在发病72小时以内接受PCI治疗；③患者年龄在55-75岁之间。排除标准：①患者既往已接受心脏外科手术治疗或六个月之内已接受PCI治疗；②患者有肿瘤、感染及重度肺通气功能障碍。若患者在随访期间出现如下情况退出试验：①接受冠脉搭桥手术（CABG）；②出现肾功能衰竭（GFR<30ml>）及心功能衰竭。研究通过伦理委员会批准，所有受试者均签署知情同意书。

1.2、方法

1.2.1血样采集和实验室测定

所有受试者入院时均按指南要求，根据Grace评分在最新指南规定时间内完成血运重建。在患者病情稳定后出院1月开始正式随访，此后每间隔12周取1次血标本，直至一年随访结束，若随访期间患者发生MACE事件则终止该患者之后数据的采集。所有血清样本均被储存在-80℃冰箱中。GDF-15运用ELISA测定。GDF-15由两名经验丰富的检验科医生测得，结果取平均值。

1.2.2、MACE事件数据的收集。

受试者在随访期间所发生的MACE事件均予以详细记录，包括：心源性死亡和ACS。

1.3 统计方法 所有数据采用SPSS 22.0软件进行统计分析。连续变量以χ±S表示，分类变量以百分比表示。三组及两组之间计量资料比较采用方差分析及Newman–Keuls法。重复检测数据采用重复检测数据方差分析。P<0.05时差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 基本资料的组间比较

患者年龄、性别，高尿酸血症患病率、糖尿病患病率，高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、总胆固醇以及双联抗血小板药物、他汀类药物、β受体阻断剂服用率等在试验组与对照组间差异均无统计学意义（表1）。

表1  研究组基本资料比较

3. 讨论

GDF-15属于生长转化因子β超家族成员之一,但是与其他生长转化因子β不同的是GDF-15在血清和血浆中的含量无血细胞依赖性而更加稳定，且有利于临床实践中对GDF-15水平的检测。在正常生理状态下,GDF-15在人体内不同组织的表达水平不尽相同，GDF-15在胎盘和前列腺中高表达,肾脏和胰腺中低水平表达,而其他组织和器官以及心肌几乎不表达[4] 。有研究证实，在组织缺血、缺氧、压力负荷过重、急性损伤或肿瘤侵袭等情况下,GDF-15在P53、AP-1等转录因子的作用下过度表达,发挥调节组织或器官生长、分化和修复等功能[5, 6]。

近年来，大量研究发现发生ACS后血清中GDF-15水平明显升高，且与预后明显相关，尤其当GDF-15大于1800ng/L时患者死亡率及再次心肌梗死发生率明显增加[2, 7]。在该研究中我们发现经历NSTEMI后处于稳定期的患者GDF-15水平与心源性死亡及再次出现ACS的发生率也存在明显相关性，且GDF-15水平高的患者相对于GDF-15水平低的患者发生心源性死亡及再次发生ACS的概率明显增加。可见对于心血管事件再发风险高的患者GDF-15可能长期维持在较高水平。该结果在其他研究中也得到了证实，2019年Nermina Buljubasic, MD等在为期一年的随访中发现发生MACE事件的患者GDF-15水平较未再出现该事件的患者升高26%[3]。有研究发现，当巨噬细胞活化时分泌相关细胞因子促进GDF-15迅速表达，GDF-15作为自分泌调节因子反馈性调节巨噬细胞，使巨噬细胞分泌肿瘤坏死因子α等明显减少，从而促进动脉粥样硬化斑块的稳定[8]。不难发现，当心肌细胞受损后GDF-15无论是在急性期或稳定期可能均参与了心脏的修复，通过检测外周血中GDF-15水平可以大致判断心肌受损严重程度及预后。期待在不久的将来有更多的研究来进一步证实GDF-15对MACE事件的预测价值。

References

[1]Zelniker TA, Jarolim P, Silverman MG, et al. Prognostic role of GDF-15 across the spectrum of clinical risk in patients with NSTE-ACS. Clin Chem Lab Med. 2019. 57(7): 1084-1092.

[2]Zhang S, Dai D, Wang X, et al. Growth differentiation factor-15 predicts the prognoses of patients with acute coronary syndrome: a meta-analysis. BMC Cardiovasc Disord. 2016. 16: 82.

[3]Buljubasic N, Vroegindewey MM, Oemrawsingh RM, et al. Temporal Pattern of Growth Differentiation Factor-15 Protein After Acute Coronary Syndrome (From the BIOMArCS Study). Am J Cardiol. 2019. 124(1): 8-13.

[4]Li PX, Wong J, Ayed A, et al. Placental transforming growth factor-beta is a downstream mediator of the growth arrest and apoptotic response of tumor cells to DNA damage and p53 overexpression. J Biol Chem. 2000. 275(26): 20127-35.

[5]Kempf T, Zarbock A, Widera C, et al. GDF-15 is an inhibitor of leukocyte integrin activation required for survival after myocardial infarction in mice. Nat Med. 2011. 17(5): 581-8.

[6]Xu J, Kimball TR, Lorenz JN, et al. GDF15/MIC-1 functions as a protective and antihypertrophic factor released from the myocardium in association with SMAD protein activation. Circ Res. 2006. 98(3): 342-50.

[7]Kempf T, Sinning JM, Quint A, et al. Growth-differentiation factor-15 for risk stratification in patients with stable and unstable coronary heart disease: results from the AtheroGene study. Circ Cardiovasc Genet. 2009. 2(3): 286-92.

[8]Yu XH, Jiang HL, Chen WJ, et al. Interleukin-18 and interleukin-12 together downregulate ATP-binding cassette transporter A1 expression through the interleukin-18R/nuclear factor-κB signaling pathway in THP-1 macrophage-derived foam cells. Circ J. 2012. 76(7): 1780-91.