PD-1PDL-1在胃癌诊治中的研究近况

PD-1PDL-1在胃癌诊治中的研究近况

宫元雷1 ,陈乃熇1 ,李鑫玉1 ,付泳达1 ,宗飚1 ,沈雷2,*

1. 齐齐哈尔医学院 临床医学，161006；2.齐齐哈尔医学院基础医学院，黑龙江 齐齐哈尔，161006
2. [摘要]胃癌是最常见的恶性肿瘤之一，死亡率高，严重危害着人民的生命健康。针对肿瘤免疫检查点的程序性死亡受体（Programmed cell death-1, PD-1）及程序性死亡受体配体1（Programmed death ligand-1, PDL-1）的免疫逃逸机制是目前肿瘤研究的重大突破。本文现将目前的研究结果进行整合，以方便研究人员。

[关键词]  免疫逃逸；肿瘤微环境；PD-1/PDL-1

Research progress of PD-1 / PDL-1 in diagnosis and treatment of gastric cancer

  GONG Yuan-lei1,CHEN Nai-he1, LI Xin-yu1, FU Yong-da1, ZONG Biao1, SHEN Lei2,*

（1.Clinical Medicine，Qiqihar Medical University,161006;2.School of basic medicine, Qiqihar Medical University, Qiqihar, Heilongjiang,161006)

【Abstract】Gastric cancer is one of the most common malignant tumors with high mortality, which seriously endangers people's life and health. The immune escape mechanism of programmed cell death-1 (PD-1) and programmed death ligand-1 (PDL-1) targeted at tumor immune checkpoint is a major breakthrough in cancer research. In this paper, the current research results are integrated to facilitate researchers.

【Key words】gastric cancer; tumor immunotherapy; programmed death-1（PD-1）/programmed death ligand-1（PD-L1）

*This project is supported by the fund of Heilongjiang Province 2019 college students innovation and entrepreneurship training program (201911230006).

    PD-1是一种抑制性受体，存在于活化的T细胞和B细胞、自然杀伤细胞和单核细胞上，而其主要配体PD-L1在肿瘤细胞、树突状细胞、巨噬细胞、基质细胞和活化的T细胞包括CD8+T细胞、CD4+T细胞、自然杀伤（NK）T细胞和B细胞上表达。另一个配体，程序性死亡受体配体2（Programmed death ligand-2, PD-L2）主要局限于抗原呈递细胞(Antigen presenting cell,APC)，如树突状细胞和单核细胞[1-3,5]。

1．PD-1/PD-L1与肿瘤的关系

1.1免疫耐受

免疫耐受被认为是肿瘤的特征之一，肿瘤细胞利用免疫耐受逃避免疫系统的监视和消除。在正常免疫中，淋巴组织中的APC可以通过主要组织相容性复合体（Major histocompatibility complex,MHC）II与T细胞受体（T cell receptor,TCR）的相互作用，将抗原呈递给CD4+和CD8+T细胞进行启动，CD4+T辅助细胞也通过多种细胞因子促进CD8+T细胞毒性细胞的启动[4]。CD4+和CD8+T细胞随后通过B7.1/B7.2/CD28共刺激途径被APC激活，从而触发其增殖、迁移到肿瘤部位、分泌炎性细胞因子和细胞毒活性，最终导致肿瘤根除[5]。

而在PD-L1/PD-L2/PD-1检查点途径下，PD-L1导致PD-1细胞质免疫受体酪氨酸基抑制基序（Immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motif, ITIM）和免疫受体酪氨酸基开关基序（Immunoreceptor tyrosine-based switching motif,ITSM）的酪氨酸磷酸化，后者招募磷酸酶。这导致TCR近端信号分子（如ZAP70、PKCθ和CD3δ）的去磷酸化，减弱TCR和CD28信号

[5-6]。这种抑制反应是继发于磷脂酰肌醇3激酶-蛋白激酶B信号通路（Phosphatidylinositol 3 kinase-protein kinase B, PI3K-Akt）和Ras-MEK-ERK级联失活的。PD-1对Ras-MEK-ERK级联的抑制作用主要依赖于对Ras的直接抑制和磷脂酶Cγ的去磷酸化。最终促进T细胞凋亡、无能和功能衰竭[5]。PD-1与PD-L1在不同细胞类型上的结合有助于实现不同的功能。在效应T细胞中，PD-1通过影响细胞周期、增殖、存活和细胞因子产生的多种调节因子来抑制细胞周期进展等多种方式阻断其活性[10]。

肿瘤中存在多种免疫耐受机制，除PD-L1/PD-L2/PD-1外，还包括成熟的B7.1/B7.2/细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4（Cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4，CTLA-4）。T细胞的激活依赖于APC的B7表面分子和T细胞上的CD28表面分子之间的共同刺激[7]。为了终止这种共刺激，T细胞在其表面表达CTLA-4。CTLA4与T细胞共刺激受体CD28共享相同的配体，即APC上的B7-1（CD80）/B7.2（CD86）[8-9]。CTLA-4是一种共抑制配体，它以比CD28更高的亲和力结合B7，这种相互作用使启动的T细胞失活。此外，尽管CTLA4被认为仅由T细胞表达，但也有一些迹象表明CTLA4由某些恶性B细胞表达[8]。如果CTLA4在肿瘤微环境中被B细胞持续高表达，则表明B细胞也可以通过与T细胞CD28竞争B7-1（CD80）/B7-2（CD86）与APC结合来抑制T细胞活化。

1.2肿瘤微环境

肿瘤耐受性是肿瘤微环境（Tumor microenvironment，TME) 失衡的结果，包括抗原呈递细胞亚群的改变、共刺激和共抑制分子的改变以及效应T细胞和调节T细胞比率的改变。即调节性T细胞（Regulatory T cells,Tregs）负责抑制细胞毒性T淋巴细胞（Cytotoxic T lymphocytes,CTL）以防止免疫系统过度活化和随后的自身免疫。Treg表面高度表达CTLA-4，以快速抑制CTL，防止其发挥细胞毒性作用[11]。

辅助性T细胞被认为局限于两个主要的亚群，Th1和Th2细胞。Th1细胞驱动1型通路（“细胞免疫”）对抗病毒和其他细胞内病原体，清除癌细胞，刺激皮肤迟发型超敏反应（Delayed type hypersensitivity,DTH）；Th2细胞驱动2型途径（“体液免疫”）并上调抗体产生以对抗细胞外生物。任何一种模式的过度激活都可能导致疾病，而任何一种途径都可以下调另一种模式[12]。这种模式是基于它们产生特定的细胞因子分别是γ-干扰素（interferon-γ，IFN-γ）和白细胞介素-4（Interleukin-4，IL-4）。细胞因子IL-12和IL-4分别对Th1和Th2细胞分化的诱导起信号作用[12]。除了Th2细胞外，产生IL-9的辅助性T细胞，即Th9细胞，构成另一个关键的辅助性T细胞亚群，参与气道炎症的病理过程[13]。而Th17细胞在慢性肺部炎症中也起着关键作用，包括哮喘。Th17细胞产生IL-17A、IL-17F、IL-21和IL-22，它们通过促进抗菌组织炎症促进肿瘤生长[14-15]。

    总的来说，肿瘤微环境中癌细胞与宿主免疫细胞之间的病理相互作用形成了一个免疫抑制网络，促进肿瘤生长，保护肿瘤免受免疫攻击，降低免疫治疗效果。以更好地满足肿瘤生长的需要。

2．PD-1和PD-L1在胃癌中的临床应用

    PD-1、PD-L1和PD-L2的mRNA在GC组织中表达上调，并呈显著正相关。PD-1和PD-L1的共同表达是胃癌的一个良好的预后指标，而PD-L2的联合表达则不是[16]。对肿瘤细胞和肿瘤浸润性免疫细胞的综合评价有助于预测胃癌的预后，选择可能受益于靶向治疗的患者。

    郑桂丽等[17]应用PD-1抑制剂与FOLFOX4化疗方案联合治疗晚期胃癌疗效确切，可阻止肿瘤扩散，减轻免疫抑制，安全有效。

Wu L等[18]发现人类胃癌组织和耐药胃癌细胞的PD-1水平显著增加，P-gp的结果相同。PD-L1可以降低顺铂造成的细胞损伤水平。此外PD-L1也可以上调P-gp的表达式。PD-L1激活了PI3K/AKT信号通路，其中PI3K/AKT通路抑制减弱了P-gp的上调。即结论：PD-1/PD-L1通过PI3K/AKT介导的P-gp表达增强了胃癌顺铂耐药性。

    Oh S等[19]的分析表明，与对照组相比，PD-1/PD-L1抑制剂显著延长了整体存活率，而在食管癌或胃癌患者中没有观察到对无进展存活率的显著影响。与PD-L1抑制剂相比，PD-1抑制剂与这些患者改进的整体存活率关系更强。在开发严重不良事件时，PD-1/PD-L1抑制剂的使用无助于食管癌或胃癌严重不良事件的增加。虽然观察到无进展存活率的改善有限，但作为有效性的衡量标准，与PD-1/PD-L1抑制剂使用相关的整体存活率增量可能会为确定食管癌或胃癌的最佳治疗方法提供重要信息。此外，考虑到分组分析中显示的显著干预特异性差异，应在临床实践中实施更个性化的治疗。

3．总结

    总的来说，PD-1/PDL-1在胃癌中的研究，无论是分子机制还是临床应用都取得了较大的进展。不断探索PD-1/PDL-1作为胃癌治疗的可能性，实现个体化免疫治疗方案，是抗胃癌肿瘤研究的一个重要方向。

[参考文献]

[1]Kythreotou A ,  Siddique A ,  Mauri F A , et al. PD-L1[J]. Journal of Clinical Pathology, 2017:jclinpath-2017-204853.

[2]Leng C ,  Li Y ,  Qin J , et al. Relationship between expression of PD-L1 and PD-L2 on esophageal squamous cell carcinoma and the antitumor effects of CD8+ T cells[J]. Oncology Reports, 2016.

[3]Xing X ,  Guo J ,  Wen X , et al. Analysis of PD1, PDL1, PDL2 expression and T cells infiltration in 1014 gastric cancer patients[J]. Oncoimmunology, 2017:e1356144.

[4]Topalian SL, Taube JM, Anders RA, Pardoll DM. Mechanism-driven biomarkers to guide immune checkpoint blockade in cancer therapy. Nat Rev Cancer. 2016;16:275–287.

[5]You W ,  Shang B ,  Sun J , et al. Mechanistic insight of predictive biomarkers for antitumor PD-1/PD-L1 blockade: A paradigm shift towards immunome evaluation[J]. Oncology Reports, 2020, 44(2).

[6]Freeman GJ. Structures of PD-1 with its ligands: Sideways and dancing cheek to cheek. Proc Natl Acad Sci USA. 2008;105:10275–10276.

[7]Miller P L ,  Carson T L . Mechanisms and microbial influences on CTLA-4 and PD-1-based immunotherapy in the treatment of cancer: a narrative review[J]. Gut Pathogens, 2020, 12(1):43.

[8]Herrmann A ,  Lahtz C ,  Nagao T , et al. CTLA4 promotesTyk2-STAT3 dependent B cell oncogenecity.[J]. Cancer Research, 2017, 77(18):canres.0342.2016.

[9]Crespo J, Sun H, Welling TH, Tian Z, Zou W. T cell anergy, exhaustion, senescence, and stemness in the tumor microenvironment. Curr Opin Immunol. 2013;25:214–21.

[10]Thommen DS, Schumacher TN. T Cell Dysfunction in Cancer. Cancer Cell. 2018;33(4):547-562.

[11]Zhang A, Ren Z, Tseng KF, et al. Dual targeting of CTLA-4 and CD47 on Treg cells promotes immunity against solid tumors. Sci Transl Med. 2021 Aug 4;13(605):eabg8693.

[12]Kidd P. Th1/Th2 balance: the hypothesis, its limitations, and implications for health and disease. Altern Med Rev. 2003 Aug;8(3):223-46.

[13]Angkasekwinai P. Th9 Cells in Allergic Disease. Curr Allergy Asthma Rep. 2019 Mar 26;19(5):29.

[14]Miossec P, Kolls JK. Targeting IL-17 and TH17 cells in chronic inflammation. Nat Rev Drug Discov. 2012 Oct;11(10):763-76.

[15]Liao T, Fan J, Lv Z, et al. Comprehensive genomic and prognostic analysis of the IL‑17 family genes in lung cancer. Mol Med Rep. 2019 Jun;19(6):4906-4918.

[16]Wu Y, Cao D, Qu L, Cao X, Jia Z, Zhao T, Wang Q, Jiang J. PD-1 and PD-L1 co-expression predicts favorable prognosis in gastric cancer. Oncotarget. 2017 Jul 18;8(38):64066-64082.

[17]郑桂丽,梁秀菊,董敏,时延龙,魏炎,仲晨.PD-1抑制剂联合FOLFOX4化疗方案治疗晚期胃癌的效果[J].中国医药导报,2021,18(08):98-101.

[18]Wu L, Cai S, Deng Y, Zhang Z, Zhou X, Su Y, Xu D. PD-1/PD-L1 enhanced cisplatin resistance in gastric cancer through PI3K/AKT mediated P-gp expression. Int Immunopharmacol. 2021 May;94:107443.

[19]Oh S, Kim E, Lee H. Comparative Impact of PD-1 and PD-L1 Inhibitors on Advanced Esophageal or Gastric/Gastroesophageal Junction Cancer Treatment: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Clin Med. 2021 Aug 16;10(16):3612.

第一作者简介：宫元雷（1999-12），男，汉族，黑龙江青冈县，齐齐哈尔医学院

*通讯作者简介：沈雷（1975-11），男，汉族，吉林梨树县，教授，博士，研究方向：肿瘤生物学

基金支持：黑龙江省2019年大学生创新创业训练计划项目（201911230006）