化学原料药新型设备的应用与生产管理模式的优化

化学原料药新型设备的应用与生产管理模式的优化

吕俊凯

北京福元医药股份有限公司沧州分公司   061100

摘要：药品主要用于治疗患者，对于药品生产企业而言，应对药品的有效性、安全性负责。化学药品中最重要的成分是原料药，而原料药的生产工艺较为复杂，生产过程存在一定的危险性，并且对生产设备、物料、环境等有着较高的要求，如何提升原料药生产水平是当前药企面临的一大难题。原料药生产过程包含消毒、干燥等多个环节，每一个环节都需要借助于相应的设备进行。因此，通过对原料药新型设备的具体应用措施进行全面分析，并提出生产管理模式的优化措施，促进经济效益的提升。

关键词：化学原料药新型设备；应用；生产管理模式优化

引言

目前，中国是世界上最大的原材料出口国，生产和出口能力受到世界关注。但是值得注意的是，我国的原料生产仍然处于相对落后的生产技术中，附加值相对较低，排放污染环境。因此，如何改善原料药的生产过程成为许多制药企业面临的共同问题。这里介绍了原料药生产中新型干燥、消毒、分离设备的特点。

1化学原料药新型设备的应用

1.1液氮真空冷冻干燥机

液氮真空冷冻干燥机主要由箱体、冷凝器、液氮制冷系统、控制系统等多个部分组成。冻干机的箱体主要用来存放需要冻干的物品。箱体是由不锈钢制成，箱体内部是一个密闭的空间，内部的角为圆弧形，方便清洁；冷凝器主要是将冷冻期间出现的水蒸气排除掉，加快干燥的速度；液氮制冷系统没有制冷压缩机，不需要冷却水，冷却速度较快，耗电小，维修便捷，且噪声较小；控制系统比较稳定，能够满足用户的不同需求，并且操作十分简便，能够提供自动、手动控制，提供数据查询，提供用户操作记录查询等。液氮真空冷冻干燥机不需要压缩机，在冻干期间，耐停电时间比较长，能够保证产品质量，并且可以随便调节冻干的速度，尤其是需要快速冻干的产品，能够达到普通冻干机的两倍。由于冻干机不需要使用压缩机、水冷却器，系统运行过程十分稳定，在很大程度上节省了维修花费的人力、物力。冷冻干燥机的原理是通过升华，将冻结的产品除去水分。升华一般指的是溶剂，例如水，与干冰一样，不需要经过液态处理，直接从固态转为气态，而冷冻干燥之后的产物便叫做冻干物，冷冻干燥的过程被称之为冻干。在以往的干燥过程中可能会出现材料皱缩等现象，而冷冻干燥不会对产品结构造成破坏，在冰升华过程中，会在干燥物质中留出空隙，保持原料药物性的稳定。冻干法在原料药生产中的应用能够不改变其原有特性，避免在受热情况下产生热敏反应。液氮真空冷冻干燥机的开发获得许多药企的好评，并且逐渐取代压缩机制冷冻干机。液氮真空冷冻干燥机是以液氮作为原料，空气中含有大量氮气，制取液氮的过程较为便捷，该能源不仅具有较强的环保型，还能够节省耗电，进而大幅提升药企的经济效益。

1.2新型的消毒设备——臭氧消毒

API生产过程中用于消毒的方法是甲醛净化和高温灭菌。其中高温灭菌成本高，因而受到生产环境(例如不能加热的容器)的限制，因此没有被普遍使用。如果不彻底清除甲醛，其平衡会污染环境，伤害人体，因此逐渐消除。目前，臭氧在原料生产过程中逐渐扩散。利用高浓度臭氧对容器进行消毒，可以彻底去除容器中的残留物质，达到消毒的效果。臭氧消毒的优点在于，首先具有很强的杀菌效果，抗药性细菌也像真菌一样死于臭氧的杀菌作用。其次，操作简单，需要消毒的地方，只需输入一定浓度的臭氧即可。臭氧又有很好的杀菌效果。不仅可以对空气消毒，还可以对物体表面消毒，适用范围非常广泛。最后，臭氧灭菌对人体毒副作用小，符合环保要求，在我国GMP药品生产管理中得到广泛推广。

1.3全自动压滤机

原料药的过滤是原料药生产过程中的关键步骤，如果过滤效果较差，则会降低出料率，使原料药滞留在设备中，因此，提升过滤干燥系统的性能十分重要。全自动压滤机很好地解决这一问题，大大提升了过滤率。传统的过滤机大多使用离心、真空等方法完成原料药的过滤，随着原料药颗粒逐渐缩小，损耗也在不断增加。通过使用全自动压滤机，充分应用液压原理，结合膨胀隔膜，增强了分离干燥性能，在很大程度上提升了分离效率，这样的结合能够承受高压高温，并且有效地解决各种缺点。原料药生产企业属于高能耗企业，在降耗的基础上提升经济效益是原料药企业目前的重点。大多数药企致力于使用低耗高产的工艺，而药品粒度逐渐变细变小，主要以降低产品损耗为主。全自动压滤机有效解决了能耗、废水处理等，在很大程度上提升了产品的回收率。与其他脱水方法不同的是，全自动压滤机没有使用真空、离心等方法，而是将液压与膨胀隔膜相结合，在保持低能耗的同时，有效提升固液分离效果。

2化学原料药生产管理中存在的质量风险影响因素

2.1人员风险因素

而且生产操作人员素质高、流动性高，人员短缺，人力资源技术水平低。质量管理人员与生产管理人员的责任分工不明确，质量或生产过度干扰对方工作，企业负责人干预质量管理人员履行质量管理职责。教育制度没有根据实际情况实施，教育内容不实际，教学档案管理不规范。

2.2物料因素

针对原料药生产的关键物料，没有对供应商进行现场审计，或者审计内容不够完善，相应的评估材料有一定的缺陷，当供应商资料出现变更之后，没有及时更新。在物料验收、存放期间，没有严格按照相应的管理制度进行存放，或者在执行期间出现问题，辅料的货位卡填写出错，填写的内容不够完整，导致后期物料追踪出错。对于暂时存放在生产车间的物料，没有按照相应的规定进行发放与回收，在生产期间产生的副产物等没有将其归入物料管理。

3化学原料药新型设备生产管理模式的优化措施

3.1化学合成原料药生产设备清洗

方法清洗常用的主要参数有洗涤剂浓度、添加洗涤剂的方法、流量、清洗时间、加热温度和压力、搅拌速度等。对各参数的不同水平，可以根据SAL值、污染物特性、洗涤剂特性、设备特性和工艺特性进行试验和评价。一些新的清洁技术也适用于超声波清洗、干冰清洗等产业。合理的清洁顺序也有助于达到预期的清洁效果。一般来说，清理程序如下:首先，请尽可能地清空容器或管道设备中剩馀的材料。预洗的目的是去除不具有溶解性和粘性的污染物，减少污染物的负担。

3.2物料风险管控措施

首先，建立完善的供应商审计制度，对于文件归档提出合理的要求，确保供应商各项档案的完整，避免缺失而影响工作的正常进行。同时，定期对审计资料进行检查，一旦资料发生任何变化，应及时更新，对于比较重要的物料，应在现场完成审计工作。其次，在审计期间，应制定完善的审计方案，结合生产水平、生产条件等多方面因素进行全面考虑，最终由质量管理负责人进行签批。针对完成采购的物料，先进行质检，在确保质量合格之后才能够入库。在物料储存期间，应严格按照仓库管理制度进行分类储存，并标明相应的代码批号等信息。

3.3环境风险应对策略

化工原料生产、储存、质量控制和行政区域布局合理。各地区应配备齐全，设备外的功能空间也应符合要求。空调等公共系统应当按照规定进行清洁、维修、保养，并如实准确记录。生产/检验操作室应有状态标志，内容应完整、准确。生产活动结束后，应按规定清理现场，竣工证明规范齐全。不同作业之间的静态压力差应符合规定，不同相邻区域的压力差应由压力测量指示装置如实记录。仓库应确保温度和湿度标记的装置和记录有良好的通风效果。以防止测量和破碎车间粉尘的发生和扩散。

结束语

我国原料药生产水平有待提升，在当前竞争力十分激烈的原料药生产市场中，应不断研发新型设备和工艺，更好地应对市场的变化。液氮真空冷冻干燥机、臭氧消毒设备、全自动压滤机是原料药生产的新型设备，不仅具有较好的环保性，还能够大幅提升药企的经济效益。

参考文献

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