PD-1/PD-L1抑制剂在晚期非小细胞肺癌治疗相关研究进展分析

PD-1/PD-L1抑制剂在晚期非小细胞肺癌治疗相关研究进展分析

赵国庆 ,依应香 ,吴云坤 ,普元仙

 西双版纳州人民医院心胸肿瘤外科， 云南 西双版纳 666100

摘要：肺癌极高的病死率使其得到了人民群众、社会各界的广泛关注，肺癌的防治也成了长久以来医学界重点的研究课题。其中非小细胞肺癌所占比最高，现行治疗手段难以有效提高此类患者生存几率，需要探索新疗法打破瓶颈。近年来，以程序性死亡分子－1(PD-1）及其配体（PD-L1）抑制剂为代表的免疫治疗在晚期非小细胞肺癌中取得了突破性进展，表现出令人鼓舞的疗效，可谓是医学史的里程碑事件，本文主要对其相关研究进展进行综述。

关键词：PD-1；PD-L1；非小细胞肺癌；免疫治疗

肺癌是临床常见恶性肿瘤，病死率极高，多年位居于恶性肿瘤之首，对人类的生命健康构建极大威胁。其中非小细胞肺癌(NSCLC）占肺癌发病率85%左右，并且此类患者多数在确诊时便已经是晚期，通常只能接受化疗、放疗等治疗以保障生命安全，但由于上述两种手段作用范围较为局限，同时还会产生一定的毒副作用，预后效果并不理想，故探索新疗法非常紧迫且必需。

1. PD-1/PD-L1信号通路与NSCLC

PD-1和PD-L1是一对免疫抑制性因子，前者在T细胞、B细胞与髓系细胞中表达，后者在免疫细胞、T细胞、B细胞、单核细胞和树突状细胞中表达，其通路的激活能够创造出一个免疫抑制性肿瘤微环境，进而实现对肿瘤细胞逃避机体进行免疫监视，并产生杀伤的作用[1]。PD-1/PD-L1抑制剂因特异性强、疗效确切、副作用小得到临床的广泛关注，但对其具体使用目前仍存在较多争议。

2. 检测点抑制剂在NSCLC中的研究进展

在肿瘤生长的初始阶段，免疫系统能对其进行识别与清除，假若消除不完整，二者会形成相对平衡的状态。当肿瘤细胞的免疫原性出现减弱的变化时，就会创建出肿瘤细胞生长增殖的微环境。大量临床试验指出，与健康志愿者的循环血相比，NSCLC患者机体内的CD8+T淋巴细胞数量虽变多，但受免疫抑制分子表达水平升高、组织相容性分子表达减少、可引起免疫细胞抗原能力减弱的细胞因子分泌增加等因素的影响，机体对肿瘤细胞的清除力仍有所降低[2]。对此，最初在防治NSCLC的研究中，学者普遍将重点放在了提高T淋巴细胞对肿瘤细胞的清除作用与杀伤效果上，并提出机体注射肿瘤相关抗原的猜想。但随着MAGE-A3、MUC-1等疫苗的失败，大家逐渐认识到NSCLC中增殖的T细胞与正常T细胞不同，其处于抑制状态，而发生这一现象的主要原因是PD-1/PD-L1、LAG-3等免疫抑制分子表达水平的升高。

1999年Dong等首次发现B7家族中的B7-H1分子，即现在的PD-L1，并提出通过阻滞该分子能够促进IL-10等分子的分泌，基于这一情况他们考虑该分子可能是一个细胞介导的免疫反应的负性调节共刺激分子[3]。23000年Freeman等发现PD-1/PD-L1通路，并指出PD-1和B7-1/B7-2的结构比较像，它与PD-L1的结合能够对T细胞内NF-KB的转录起到抑制作用，进而导致T细胞无能问题的发生。在之后的试验与研究中，学者们又发现PD-1缺陷的小鼠患Lymphoproliferative disease（淋巴细胞增殖性疾病）、dilated cardiomyopathy（自身免疫性扩张型心肌病），证实了PD-1/PD-L通路具有负性调节免疫系统的效果，进而造成活化的T淋巴细胞与细胞因子分泌的减少。2005年Hirano等在研究中发现，对CD137单克隆抗体耐药的小鼠肿瘤表面高表达PD-L1，而阻滞PD-1/PD-L1通路的特异性抗体不仅能够反转这种耐药，而且还能在此基础上增强治疗效果[4]。这一发现引起了学者们的高度重视，并纷纷开展抗PD-1单抗临床试验。

2010年，MDX-1106的Ⅰ期临床治疗中首次证实了PD-（L）1抗体在人体的抗肿瘤作用。该组39例患者中有6例NSCLC患者，其中一名采用RECIST1.1标准对其病情进行评估，获得了“稳定”的结果。在这之后，多个公司开始投入到PD-1/PD-L1抑制剂的研发中，并且由施贵宝公司研发的抗PD-1抑制剂Nivolumab在NSCLC的Ⅲ期临床试验疗效理想。CheckMat研究结果显示，与Docetaxel相比，Nivolumab可延长NSCLC患者的生存期限，大概有3个月的获益。基于这一成果，结合大量实验证明，2015年FDA正式批准Nivolumab用于晚期NSCLC的临床治疗中，肿瘤免疫治疗成为抗肿瘤治疗的第五种治疗手段。至此以后，诸多学者对PD-1/PD-L1抑制剂的研发与应用开始进一步探索，并用许多成果结果充分证实了肿瘤免疫治疗的效果。

3.结语

综上所述，针对PD-1/PD-L1的免疫检查点抑制剂在晚期NSCLC的治疗中取得了非常可观的疗效，患者可以因此获益。不过，在后续的研究中，还有许多问题需要解决，其中最关键的便是找到最佳的可预测疗效的生物标记物，以利实现精准治疗，相信随着研究的深入，技术的成熟，未来能够有效解决这一问题。

参考文献：

[1] Rizvi NA, Hellmann MD, Brahmer JR, et al. Nivolumab in combination with platinum-based doublet chemotherapy for first-line treatment of advanced non-small-cell lung cancer[J].J ClinOncol，2016 ,34 (25 ) :2969-2979.

[2]邱鲁鹏，赵晓，刘茗露，杜思成，焦顺昌.PD-1/PD-L1抑制剂联合抗血管生成药物治疗晚期非小细胞肺癌的临床观察[J].临床肿瘤学志，2022,27(05):411-418.

[3]陈青，李艳，张文杰，杨圣杰，王晨，郭其森，史文娜.多西他赛联合PD-1/PD-L1抑制剂二线治疗晚期非小细胞肺癌的临床分析[J].中国肺癌杂志，2021,24(09):605-612.

[4]霍庚崴，宋莹，贾沙沙，陈卫东.PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗对比化疗一线治疗晚期非小细胞肺癌疗效及安全性的Meta分析[J].中国肿瘤生物治疗杂志，2020,27(03):309-314.