浅谈药品质量风险管理

浅谈药品质量风险管理

赵慎 ,刘双

天津市汉康医药生物技术有限公司 天津 300409

摘要： 质量管理风险是一个贯穿于产品全生命周期的对其质量风险进行评估、控制、沟通和审核的系统化过程，其重要性越来越引起制药企业的关注，本文旨在综述质量管理风险的法规进展，评估方式及管理工具，为运用质量管理风险提供建议和法规依据。

关键词：质量管理风险 质量管理  管理工具

引言

以风险管理为手段，整合资源，聚焦对产品质量和患者安全更关键的系统、功能和关键控制，通过一种前瞻的，有组织的活动，充分了解产品的性能，了解所需符合的法规政策，对所有风险进行正确的描述、分析和评估，识别出潜在风险，进行风险分级，根据风险评估的结果最终确定适当的风险控制方法，最终实现利用有限的资源，最大化的降低风险的目标。

1质量风险管理的相关术语

风险：通常是指危害发生的可能性和该危害严重性的组合（ICH Q9 ）

风险管理：将质量管理方针、程序和实践等系统地应用于风险评估、控制、沟通和回顾

工作。（ICH Q9 ）

质量风险管理：在整个产品生命周期中评估、控制、沟通和回顾药品（医疗产品）质量

风险的系统化流程。（ICH Q9 ）

2质量风险管理的法规梳理

2002年，美国FDA发布《21世纪GMP》中提出“一种基于风险的方法”鼓励制药企业采用先进的制药技术，运用现代化的质量管理手段和风险管理的方法，提倡将风险管理方法运用于药品质量管理体系中，保证产品质量。

2003年，WHO药品制剂标准专家委员会第37次报告（WHO技术报告第908号）附件7危害分析和关键控制点（HACCP）提出在制药行业的应用。

2005年11月9日，人用药品注册技术要求国际协调会ICH发布了质量风险管理指南，即ICH-Q9，该指南从质量风险管理的原则、质量风险管理基本流程、风险管理方法学、质量风险管理在制药行业和监管机构的应用等方面详细进行了介绍。随着该指南发布，逐渐成为制药行业进行质量风险管理的最基本的标准。

2006年9月，FDA发布《符合药品cGMP法规要求的质量体系》指南，将风险管理的理念引入药品生产过程的质量管理中。

2008年2月，欧盟将质量风险管理引入新修订GMP指南中，作为附录20中发布。之后又调整到了EU GMP的第三部分。

2010年1月4日PIC/S发布《实施质量风险管理示例》其内容也基本参照了ICH Q9的指导原则。

2011年3月，卫生部发布中国GMP（2010版），和以前版本相比更加向国际性管理规范靠拢，将药品质量管理的建立提到了一个新的高度，其中第二章质量管理第四节质量风险管理第十三条、第十四条、第十五条共三条法规详细论述了质量风险管理，强调了质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。围绕质量风险管理中国GMP2010版进一步完善了药品安全保障措施，增加了一系列新的制度，针对上市后药品质量的监控等方面增加了持续稳定性考察计划、产品质量回顾分析等制度，对各个环节可能出现的风险进行管理和控制，主动防范质量事故的发生。

2021年1月1日PIC/S发布《质量风险管理实施的评估》

2021年11月18日 ICH-Q9修订稿开始征求意见，预计在2022年9月将正式纳入ICH指南中。从以下四个方面进行了修订：

1）改善风险评估和QRM输出结果的主观性太强的问题；

2）改善QRM在供应和产品应用方面的管理的不足；

3）增加对QRM工作的正式性的理解；

4）明确如何以风险为基础来做决定。

由以上法规的发布可以看出，国内外均在持续推动和实施质量风险管理。在已发布的所有与质量风险管理相关的法规，指南，规范中，几乎提出同一个观点“基于风险评估”，可见风险管理和风险评估在药品研发，生产，经营，流通甚至产品终止各个领域均具有重要意义。

3质量风险的来源：

药品潜在的质量风险主要来源于三个方面：硬件、软件、人员。

硬件因素主要包括：厂房、环境、设备、设施等。

软件因素主要包括：文件系统（管理类文件系统、标准类文件系统、记录类文件系统）、计算机化系统。

人员因素主要包括：各岗位人员均应培训合格后上岗，严格按照文件要求执行，并如实记录自己的工作。但实际工作中，可能会产生偏离、误差。

4风险管理的基本原则

4.1质量风险的评价应当基于科学知识，最终目的是保护患者（注：质量风险包括产品

可及性可能受到影响，导致潜在患者伤害的情况。）； •

4.2质量风险管理实施过程的深度、正式性程度和文件化程度都应当与风险水平相适应。

5质量风险管理程序及关注点

5.1启动过程： 在启动之初需要策划风险管理范围、明确产品预期用途、使用者、使用环境

，初步识别潜在危险源和危害， 明确主要活动、接受标准、任务分配、输出结果等。

5.2风险评估：识别危险源、识别潜在风险原因，分析风险可能性、严重性、可检测性，评估优先排序、识别需要采取措施

风险确认：系统的利用已有信息（例如历史数据，理论分析，产品特性等）确认潜在的危害来源

风险分析：使用定量/定性的方法（例如对已有的数据进行统计分析），描述危害的可能性和严重性，预估已确认危害的风险。

风险评价：通过评估的风险和风险标准，确认风险级别。

5.3风险控制：利用所掌握的知识对已识别的风险采取恰当的措施，控制风险影响到最低水平。例如我们可以充分利用“质量源于设计”的理念，从设计、工艺、使用等过程识别风险，采取相应措施降低风险。需要注意新增控制措施是否引起了新的风险。所有的风险控制措施都不是一成不变的，需要结合风险评估时的实际情况，具体问题具体分析。

5.4风险管理程序的输出/结果： 需要关注记录、可追溯、和风险计划一致性

5.5风险沟通：适当的交换和共享风险信息，及时、准确、适时记录。

5.6风险回顾：回顾并监控风险管理程序的输出/结果。总结关于风险的新的认知及经验。例如我们可以根据产品风险等级制定相应的回顾方案计划，内容包括但不限于输出结果、关键过程。

5.7风险管理工具
质量风险管理工具是通过提供文件化、透明的和可重现的方法来实现质量风险管理程序和步骤。具体工具如下：

基本的风险管理促进方法（流程图、检查表、过程映射、因果图、鱼骨图）

故障模式与影响分析（FMEA）：将大的复杂过程分解成为小的步骤

故障模式、影响及严重性分析（FMECA）：将FMEA的严重性、可能性、可测性连接到危险程度上

故障树分析（FTA）：故障树的模式与逻辑的操作者的结合

危害分析及关键控制点（HACCP）：危害的系统性、前瞻性和预防性的方法

危害可操作性分析（HAZOP）：头脑风暴技术、HACCP的辅助工具
初步危害分析（PHA）：风险事件发生的可能性

风险排序和过滤（RRF）：对每个风险进行连同其因素进行比较、区分

6风险评估的基础维度

质量风险评估一般可以从风险的严重性（Severity）、发生的可能性 (Probability)和可检测性(Detection)三方面进行评价。经过计算得到风险优先因子，根据风险优先因子RPN（Risk  Priority Number）的大小确定风险的高低（RPN=S×P×D）。RPN大，风险大，RPN小，风险小。

7结语

尽管患者、医疗机构以及政府部门和企业等多个利益相关方，我们都应当以保护患者的利益为核心展开质量风险管理。利用风险管理的方法和工具通过风险识别、风险分析、风险评估并采取风险控制，达到利用有限的资源，最大化降低风险的目标。