精神分裂症中氧化应激“不可或缺”的影响

精神分裂症中氧化应激“不可或缺”的影响

傅绢

重庆市黔江中心医院  409099

摘要：精神分裂症与氧化应激水平的增加有关，这反映在破坏性活性物质浓度的增加和对抗它们的抗氧化防御能力的降低上。证据表明，虽然不是精神分裂症的可能主要原因，但增加的氧化应激可能导致与精神分裂症相关的病程下降和不良结果。在这里，我们讨论了氧化应激如何可能与精神分裂症的病因有关，并检查当前的理解如何将其与症状的关联联系起来。

关键词：精神分裂症，氧化应激，遗传易感性,氧化还原，线粒体

精神分裂症是一种复杂而异质的精神障碍。精神分裂症的异质性与广泛的致病生物学途径有关。然而，联合这些生物途径的因素是氧化应激 (OS)。但氧化应激是该病的原发病因，还是在遗传因素、环境因素或长期治疗的影响下继发，仍在持续热议中。尽管如此，人们普遍认为 OS 在精神分裂症的发病机制中起着至关重要的作用。

1.精神分裂症中的氧化还原平衡改变

精神分裂症是一种毁灭性的精神疾病，影响全世界约7000万人（约占全球人口的 1%）[1]。患有这种疾病的人表现出一系列症状，包括阳性症状，如妄想和幻觉，以及阴性症状，如从周围环境中退缩、意志消沉和情感平淡。精神分裂症个体还经常表现出认知障碍，即言语、注意力和思维组织困难。症状的累积对患有精神分裂症的人来说是一个沉重的负担，他们自杀、药物滥用和无家可归的风险更高。因此精神分裂症的生理机制仍需进一步探究。现在，有压倒性的证据表明精神分裂症中的氧化还原失衡。过往研究对这个问题进行了彻底和详细的考虑。精神分裂症氧化还原失衡的主要标志包括非酶抗氧化系统、胆红素、Biopyrrins、硫氧还蛋白、尿酸抗坏血酸（维生素C）、生育酚（维生素 E）等等。无论数据异质性如何，在精神分裂症中主要观察到促氧化过程的优势和抗氧化系统的缺陷，即广义氧化应激状态。非酶抗氧化系统的主要变化包括降低胆红素、尿酸、抗坏血酸、生育酚、吡哆醛、叶酸和多不饱和脂肪酸 (PUFA) 的浓度。分析证实了精神分裂症患者血清中叶酸和吡哆醛减少的数据。荟萃分析支持在接受抗精神病药物治疗的患者和未使用抗精神病药物的患者中减少红细胞膜多不饱和脂肪酸的数据[2]。此外，精神分裂患者血清中尿酸大幅降低。大量数据表明血浆、红细胞、脑脊液和不同脑中的还原型谷胱甘肽浓度降低，氧化型谷胱甘肽浓度升高等一系列氧化应激反应。

 2.精神分裂症氧化应激的遗传易感性

大多数精神分裂症病例是在青春期或青年期被诊断出来的，精神分裂症风险有很强的神经发育成分。脑成像显示精神分裂症患者的大脑较小且有髓鞘形成缺陷。尽管一段时间以来证据已经确立了精神分裂症的遗传基础，家庭和双胞胎研究始终显示高遗传性，但直到最近才最终确定了特定的遗传风险因素[3]。已确定的精神分裂症遗传风险包括罕见的CNV和常见变异，反映了总共超过 100 种变异的累积风险。目前该领域出现的情况表明，这些精神分裂症风险等位基因与诊断之间不存在一对一的孟德尔图谱，而是存在一些影响较小的遗传变异，类似于经典的多基因模型。其发展是基因间基因-环境影响和相互作用的结果。关于精神分裂症，遗传因素的重要性高达80%。根据文献资料，一些与氧化应激相关的基因多态性与精神分裂症有关[4]。首先，谷胱甘肽合成基因和谷胱甘肽依赖性抗氧化发酵基因等GSH相关基因与精神分裂症有关。特别是，已发现与谷氨酸-半胱氨酸连接酶亚基基因的关联，它是谷胱甘肽合成的主要限速酶。同时，在丹麦和瑞士人群中未观察到与谷胱甘肽合酶基因的关联。此外，已发现谷胱甘肽 S-转移酶基因的单核苷酸多态性(SNP)与精神分裂症的关联，而没有发现谷胱甘肽过氧化物酶1基因的SNP相关性。其次，已显示抗氧化发酵基因的多态性变异与精神分裂症的关联。锰超氧化物歧化酶 (Mn-SOD)基因多态性的关联仅在土耳其样本中得到证实。在俄罗斯、波兰、日本和科萨人群中[5]，已观察到 Mn-SOD 基因与迟发性运动障碍（抗精神病药物的副作用）相关。然而，在其他人群中重现这些观察结果的尝试失败了，没有发现过氧化氢酶基因的多态性变异与精神分裂症有关，已经观察到与蛋氨酸亚砜还原酶基因的关联，该酶调节中枢多巴胺降解酶——儿茶酚-O-甲基转移酶的活性。第三，一氧化氮代谢基因与精神分裂症的关联已被揭示。特别是已显示精神分裂与一氧化氮合酶1 和一氧化氮合酶 1 衔接蛋白基因的关联。第四，发现与线粒体基因的关联。事实上，据报道与 MTND4 基因（NADH-泛醌还原酶的 ND4 亚基）和线粒体 DNA 的其他基因有关[16]。此外，在核 DNA 中，发现了DISC1 基因与精神分裂症的关联。该基因主要在线粒体中表达，并参与线粒体运输、神经元轴突和树突生长，以及神经元细胞的增殖、分化和迁移。然而，最近对大量患者和健康供体进行的全基因组关联研究 (GWAS) 未能证明上述与氧化应激相关基因多态性的关联。似乎有必要用更大的样本进行 GWAS。

结论

从遗传学到临床表现和治疗敏感性，精神分裂症被认为是一种高度异质性的疾病。这种异质性也反映在促进精神分裂症表型实现和表现的各种氧化应激相关机制中。在分子水平上，这些机制应该包括遗传原因，这些遗传原因会增加个体对氧化应激的敏感性，并导致由氧化还原敏感转录因子、非编码 RNA 和环境损伤所支持的表观遗传机制的异常调节引起的基因表达失调。在细胞水平上，这些变化导致线粒体功能障碍和代谢异常，从而导致神经元发育异常、髓鞘形成异常、神经递质异常和小白蛋白阳性中间神经元功能障碍。免疫功能障碍也会导致氧化还原失衡。在整个有机体水平上，所有这些机制最终都促成了精神分裂症的表现和发展。

参考文献：

[1]Moreno-Küstner B, Martín C, Pastor L. Prevalence of psychotic disorders and its association with methodological issues. A systematic review and meta-analyses. PLoS ONE. (2018) 13:e0195687. 10.1371/journal.pone.0195687

[2] Boškovic M., Vovk T., Plesničar B. K., Grabnar I. Oxidative stress in schizophrenia. Current Neuropharmacology. 2011;9(2):301–312.

[3] Kim S. Y., Cohen B. M., Chen X., et al. Redox dysregulation in schizophrenia revealed by in vivo NAD+/NADH measurement. Schizophrenia Bulletin. 2017;43(1):197–204. doi: 10.1093/schbul/sbw129.

[4]Chouinard V. A., Kim S. Y., Valeri L., et al. Brain bioenergetics and redox state measured by 31P magnetic resonance spectroscopy in unaffected siblings of patients with psychotic disorders. Schizophrenia Research. 2017;187:11–16. doi: 10.1016/j.schres.2017.02.024.

[5] Al Hadithy A. F. Y., Ivanova S. A., Pechlivanoglou P., et al. Missense polymorphisms in three oxidative-stress enzymes (GSTP1, SOD2, and GPX1) and dyskinesias in Russian psychiatric inpatients from Siberia. Human Psychopharmacology: Clinical and Experimental. 2010;25(1):84–91. doi: 10.1002/hup.1087.