转移性结直肠癌原发灶外科治疗策略

转移性结直肠癌原发灶外科治疗策略

李心柱,贾立伟

济南市济阳区人民医院 山东省济南市 251400

【摘要】转移性结直肠癌(mCRC)行原发灶切除术的比例总体呈下降趋势｡争议主要在对初始不可切除的mCRC无原发灶症状的患者行原发灶切除术(PTR)能否带来生存获益｡全身治疗反应是肿瘤生物学行为的最佳筛选手段,筛选生物学行为好的患者可进行原发灶切除术,其手术时机与维持治疗开始的时机类似｡原发灶切除术手术方式更趋向于腹腔镜下结直肠癌根治术,术中尽可能切除更多区域淋巴结,以便最大程度提高患者总生存期(OS),推测其机制可能与肿瘤免疫有关｡

【关键词】结直肠肿瘤;直肠结肠切除术;肿瘤治疗方案

近些年,结直肠癌的发病率与日俱增,该疾病是临床常见的恶性肿瘤,是胃肠道疾病之一,多发于中老年人群中｡该疾病早期手术可取得较好的疗效,但由于结直肠癌早期患者症状不明显,极易耽误最佳治疗时期,待患者出现便血､梗阻等肿瘤恶化现象时已属中晚期,常伴有肠梗阻等并发症,当结肠内有粪便残留,细菌毒素在结肠内吸收与繁殖还会引发全身症状,严重威胁患者的生命健康｡并且大约25%的结直肠癌患者初始诊断时伴有远处转移,伴远处转移的患者中75%~90%的转移灶处于初始不可切除状态,以肝转移､肺转移最为常见｡初始可切除治疗的转移性结直肠癌(metastaticcolorectalcancer,mCRC)患者,在行根治性切除术时,可同期或者分期切除原发灶和转移灶;初始不可切除mCRC(即初始不能根治性切除的mCRC)且伴原发灶有出血､穿孔､梗阻等肿瘤相关症状时可行原发灶切除术(primarytumorresection,PTR),因为此类并发症可能改变系统性治疗方案;对于原发灶无症状或者伴有轻微症状的初始不可切除mCRC患者,则不需行预防性原发灶切除术(prophylacticprimarytumorresection),而未切除的原发灶(intactprimarytumor,IPT)并不影响后续治疗开展的情况下,不宜行预防性PTR｡其争议焦点在于行PTR后能否改善此类患者总生存期(overallsurvival,OS)｡

1原发灶无症状或者轻微症状的初始不可切除mCRC行PTR的背景

目前,mCRC行PTR总体呈下降趋势,从1988年的74.5%下降到2010年的57.4%,但相对中位生存率从1988年的8.6%提高到2009年的17.8%｡研究表明,mCRC获益主要在于全身化疗药物的进展,而非PTR治疗｡有些研究显示对原发灶无症状或者轻微症状的初始不可切除的mCRC患者行PTR能够改善OS｡但是如今多数医疗研究并没有明确这一点,即为从OS能否获益角度看,有的mCRC患者能够从原发灶切除中得到生存获益,而有的未获益｡现在的问题是如何筛选适宜进行PTR治疗且具有生存获益的患者｡转移性结直肠癌的患者均有不同程度的恶心呕吐、腹胀、腹痛等症状；排除精神、心肝肾功能存在障碍者或因其他疾病造成急性肠梗阻后，临床检查多为结直肠癌。

2筛查适宜接受PTR的患者

尽管评估肿瘤生物学行为常用标准包括肿瘤的临床危险评分(clinicalriskscore,CRS)标准､基因表达状态､全身治疗的反应等,但其中对全身治疗的反应可能是最佳筛选手段｡因此,对于mCRC患者的治疗应贯彻基于全身治疗反应的局部治疗策略,即选择对全身治疗反应好的患者进行积极地局部治疗,包括原发灶的切除;而对于全身治疗反应差的患者,应慎重选择手术在内的局部治疗手段｡另外,对于中低位直肠癌伴有远处转移患者,还应考虑腹会阴联合切除术等对患者生活质量及术后并发症的影响,有研究报道不推荐对此类患者行PTR治疗｡

3选择最佳手术时机

目前,对于原发灶无症状或者轻微症状的初始不可切除mCRC患者尚无指南或者研究明确PTR的确切手术时机｡我们研究中心认为该类患者应先行标准的全身治疗(即转化治疗),如转移灶和原发灶均能够达到明显的部分缓解(partialresponse,PR)状态(转化治疗6~8个周期,约3~4个月),并维持在疾病稳定(stabledisease,SD)状态(仍继续转化治疗,病灶稳定2~3个月),类似维持治疗开始的时机,肿瘤进展得到缓解并稳定且负荷减少,肿瘤细胞倍增较缓慢时,行PTR能够降低术后转移病灶迅速生长的风险｡

4mCRC行PTR的术式选择

对于早期结直肠癌患者,腹腔镜下肿瘤根治术相比开腹手术具有优势,为观察mCRC行腹腔镜下PTR的长期和短期结局,部分学者通过对1802例Ⅳ期mCRC的荟萃分析,显示腹腔镜下姑息性PTR较开腹手术平均手术时间延长44.20min(P=0.01),但行腹腔镜者较开腹手术者术后并发症少(分别为114､440例,P=0.01)､手术失血量减少65.40ml(P=0.05)､总住院时间短1.68d(P<0.01),两者OS无显著差异,行开腹手术者的中位生存时间为22.3个月,行腹腔镜为25.9月,提示出腹腔镜手术对Ⅳ期mCRC姑息性PTR的围手术期结局优于开腹手术｡另一项研究共纳入864例Ⅳ期结直肠癌患者,其中腹腔镜组216例､开腹组648例,开腹组较腹腔镜组手术时间长[加权均数差(weightedmeandifference,WMD)=37.60,95%CI:26.11~49.08,P<0.05],术中出血量少(WMD=-74.89,95%CI:-144.78~-5.00,P<0.05),首次排气时间早(WMD=-1.00,95%CI:-1.12~-0.87,P<0.05),术后进食早(WMD=-1.61,95%CI:-2.16~-1.06,P<0.05),住院时间短(WMD=-2.01,95%CI:-2.21~-1.80,P<0.05),术后并发症发生率低(OR=0.52,95%CI:0.35~0.77,P<0.05),表明腹腔镜下姑息性PTR对Ⅳ期mCRC患者是安全可行的,能够促进术后胃肠功能恢复､缩短住院时间､减少术后并发症､有利于患者早期恢复｡总体上,行腹腔镜下PTR围手术期的安全性和OS均优于开腹术式,但上述两项研究纳入标准均包括原发灶有症状或者无症状者,并未单独分析两种情况下行腹腔镜PTR的优势｡

为进一步了解原发灶有症状和无症状者行腹腔镜下PTR围手术期安全性和OS具体情况,Akagi等对Ⅳ期不可切除的mCRC伴有原发灶相关肿瘤症状的409例患者进行姑息性PTR(入组排除急诊手术者),其中腹腔镜组98例､开腹组311例,尽管两组的中位OS比较差异无统计学意义,但腹腔镜组并发症发生率､术后中位住院时间以及从手术开始到术后化疗开始的中位时间明显低于开腹组｡笔者查询资料了解到,某学者对日本多个中心无症状的Ⅳ期结直肠癌患者接受腹腔镜姑息性手术和常规开腹手术的短期和长期结果进行了分析,共有398例无症状的Ⅳ期mCRC患者行PTR,其中腹腔镜组106例､开腹手术组292例,尽管术后两组并发症发生率差异无统计学意义,但腹腔镜组平均固体食物摄入开始时间及术后住院时间明显短于开腹手术组,腹腔镜组中位生存时间较开腹组更长｡由此表明对于腹腔镜下姑息性PTR治疗无症状的Ⅳ期mCRC是可行的｡以上研究证实,对于mCRC无论原发灶是否伴有肿瘤相关症状,腹腔镜下姑息性PTR较开腹术式均有优势｡

5不可切除的mCRC区域淋巴结清扫切除范围

当转移灶处于不可切除状态时,通常认为即使原发灶可行根治性切除术,患者也无法达到无疾病状态(noevidenceofdisease,NED);因此,对于不可切除的mCRC患者行PTR时,姑息性PTR占多数｡但针对PTR是否有必要行血管根部淋巴结(D3)清扫术(lymphnodedissection,LND),在PTR的患者中,行D3LND患者的中位OS17.2个月,明显长于非D3LND患者的13.7个月;因此,行D3LND的PTR可提高mCRC患者的OS｡尽管不可切除mCRC行LND改善OS的机制尚不清楚,推测可能与肿瘤免疫有关,认为肿瘤引流淋巴结的肿瘤免疫作用有抗肿瘤免疫和肿瘤耐受两个方面,随着肿瘤的发展,肿瘤免疫的平衡倾向于耐受性;尽管切除的局部淋巴结可能不是转移淋巴结,但可能重置这种“肿瘤友好”的免疫平衡机制,从而改善患者的预后｡另外发现,即使对于不可切除mCRC患者行姑息性PTR,接受高位LND比低位LND也显示更好的OS(中位OS分别为13.0个月､11.5个月,P<0.05)｡因此,对于不可切除mCRC患者行PTR时,尽可能切除更多的区域淋巴结,可能改善患者长期OS｡

6结论

综上所述,得益于全身系统性药物发展,在mCRC患者中行PTR的比例呈下降趋势,争议主要在对初始不可切除的mCRC无原发灶症状的患者行PTR能否带来生存获益｡因此,识别PTR获益人群及选择合适手术时机至关重要,我们建议初始不可切除mCRC经过积极的全身治疗方案,如果转移灶达到PR稳定状态,类似维持治疗开始的时机,且患者体力状况ECOG评分0~1分时,术中应尽可能切除更多的区域淋巴结,建议行腹腔镜下结直肠癌根治术,以期最大程度提高mCRC患者OS和改善患者预后｡

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