丙戊酸钠对烧、创伤后炎症反应的调控机制的研究进展

丙戊酸钠对烧、创伤后炎症反应的调控机制的研究进展

朱美缔1,刘,锐2

（ 1. 佳木斯大学研究生学院，黑龙江 哈尔滨 1504002；

2. 黑龙江省医院，黑龙江 哈尔滨 150036）

【摘要】炎症在机体的防御中，发挥着重要作用。炎性反应可以抑制病原微生物的扩散，加快清除坏死细胞，修复受损的组织及器官。但过度的炎性反应会引起细胞变形凋亡、组织器官的坏死、系统功能的障碍，危及生命。当皮肤经过灼烧或是受到创伤之后，身体就会触发免疫炎症反应，而这样则会导致受伤的部位形成更加严重且范围更加广泛的病理损伤。组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）丙戊酸钠是近年来国内外研究的热点之一，近年来研究发现，丙戊酸钠能有效对抗机体引缺血和缺氧继发的组织器官损伤，提高机体对缺血和缺氧以及炎症打击的耐受性，提高生存率。本文就丙戊酸钠对烧伤患者炎性反应的相关调控机制的研究进展进行综述。

【关键词】创伤与损伤；丙戊酸钠；组蛋白去乙酰化酶抑制剂

Research progress on the regulatory mechanism of sodium valproate on the inflammatory response after burning and trauma   

       【Abstract】The role of inflammation in the body's defense is crucial,both to suppress pathogens and to destroy microorganisms,accelerate the removal of necrotic cells, and repair damaged tissues and organs. However, excessive inflammation can cause cell deformation and apoptosis, necrosis of tissues and organs, and dysfunction of system function, which is life-threatening. Once the inflammatory reaction after burning and trauma is initiated, it will lead to all-round three-dimensional pathological damage of the injured tissue. Histone deacetylase inhibitor (HDACi ) valproate sodium is one of the hot spots in recent years at home and abroad, in recent years, it has been found that sodium valproate can effectively fight against the body's ischemia and hypoxia secondary tissue and organ damage, improve the body's tolerance to ischemia and hypoxia and inflammatory blows, and improve survival rate. This article reviews the research progress of the regulatory mechanism of sodium valproate on inflammation in burn patients.

【Key word】Wounds and injuries; Valproic acid; Histone deacetylase inhibitor

人体在保护自己时一共有三层屏障，而其中皮肤是最外一层，一旦其受到了损伤，则就会增加伤口感染的机率，因此当人体局部受到了一定的组织损伤后，就会触发身体的炎症反应[1]。炎症反应是创面愈合和修复的必经过程，多种免疫细胞（内皮细胞、巨噬细胞、中性粒细胞等）和免疫分子的参与，参与引发的免疫修复，共同清除机体感染源，最终促进创面的修复及愈合[2]。组蛋白去乙酰化酶抑制剂（histone deacetylase inhibitor, HDACI）能有效地对抗因缺血和缺氧继发的组织器官损伤，并且对于由于缺血缺氧可能引起的炎症反应有一定的抵抗力，提高烧伤休克大鼠的生存率[3]。丙戊酸钠(valproic acid,VPA)是一种HDACI，其在抑制抗炎反应及抗炎症因子的调控机制已逐渐成为国内外学者的研究重点。本文现就丙戊酸钠对烧、创伤后炎症反应的调控机制研究综述如下。

一、丙戊酸钠对抗炎反应的抑制作用

HDACI在肿瘤领域也有作用，可以对肿瘤细胞有一定程度上的抑制，抑制其生长促进其凋亡。随着组蛋白去乙酰化酶抑制剂再肿瘤领域的快速发展[4]。随着人们对HDACI研究的不断深入和拓展，研究人员在退行性病变模型、烧伤性休克、神经系统、失血性休克和脓毒性休克、创伤性损伤模型、缺血‐再灌注损伤等模型中发现，HDACI不但不会引起机体各脏器实质细胞的凋亡，相反还能提高细胞对有害刺激的耐受力，维持细胞功能，抑制炎症反应。于是，HDACI在非肿瘤治疗领域的应用受到了越来越多的关注，而其对炎症因子的抑制作用，也逐渐引起了人们的注意。通过一些近年来的研究可发现，HDACI还可以增加细胞对于缺氧炎症环境的耐受性，从而对各个器官进行保护。

二、丙戊酸钠对炎症因子的调控作用

       Amirzargar 等[5]在大鼠肾缺血 － 再灌注损伤模 型中发现，丙戊酸钠能增强肾组织抗炎因子表达及 抑制其促炎因子浓度，从而通过纠正炎症反应失衡 而促进受损肾脏的功能恢复。有实验证实VPA预处理可以下调促炎细胞因子、抗菌肽、急性期蛋白的表达，抑制细胞凋亡，促进自噬反应。

（一）调节MAPK及NF-κB信号通路

MAPK通路和NF-κB信号通路在各种炎性反应中发挥重要作用，NF-κB可以控制下游的多条通路，从而可以控制各种因子的转录和表达。在机体的炎性反应中，MAPK介导的信号通路主要是由p38、ERK和JNK组成，MAPK激活后主要通过激活基因表达来介导炎性反应，p38、ERK、JNK信号通路被激活后都能调控转录翻译机制，从而对于各种炎症因子的表达都有一定的调节作用，可以控制炎症细胞的增殖分化，调节一系列炎症反应。MAPK信号通过多级的级联反应，改变通路靶点的活性，也可以影响NF-κB通路等作用靶点。组蛋白乙酰化是基因转录调控的关键环节。MAPK与NF-κB的活化可以促进促炎因子IL-6、IL-8、TNF-α的表达，引起免疫应答。在LPS刺激的小鼠诱导的呼吸道模型或用LPS刺激的牛乳腺上皮细胞中，MAPK和NF-κB通路的NF-κBp65、ERK、JNK、p38被激活，炎性因子TNF-α、IL-6表达量显著上升[6]。

（三）调控炎症细胞因子

VPA还可以抑制PREP，该类物质是一种蛋白酶，主要是用于分解丝氨酸，并且在体内分布广泛，其在体内的主要作用是调节体内的炎症以及脂质的积累，并将脯氨酸残基进行水解[7]。VAP可以通过调节Nrf2/ARE途径引起的氧化应激和自噬，减少颅脑创伤后的神经炎性反应，下调IL-1β、IL-6和TNF-α的表达量[8]。有研究表明，VPA可以有效抑制促炎症因子如NO、前列腺素和细胞因子的表达。在临床上，用VPA联合左乙拉西坦，能显著降低脑卒中癫痫患者血液中的TNF-α和IL-6的含量，缓解炎性反应。

（四）保护细胞屏障功能

有研究表明[9]，VPA具有在缺血、缺氧等应激性刺激下，恢复组蛋白乙酰化平衡，增加细胞对于炎症的耐受性，抑制细胞分化，改善细胞功能等。有研究表明[37]，包括丙戊酸钠在内，多种HDACI可以在抑制诱导缺氧诱导因子，特别缺氧诱导因子1α的表达，来调控细胞转录及染色体修饰，影响细胞通透性及正常生理功能。另外缺氧诱导因子1α有两个反式激活结构域（氨基端反式激活结构域NAD和羧基端反式激活结构域CAD），因缺氧诱导因子1α可能会受NDA和CAD活性的调节，其中CAD的反式激活活性依赖于起激活因子p300/CBP的结合，而研究发现，p300和CBP具有乙酰化转移酶活性，而且他们自身许多结构域中富含懒氨酸残基，能够被自身乙酰化修饰。

（五）调节营养代谢

烧伤后强烈应激反应致使三大营养物质的代谢改变，大幅提升分解代谢，相对抑制合成代谢。在应激激素和炎症介质的作用下，机体蛋白也在大量消耗，进一步加重营养失调。mTOR是AKT信号通路的一个组成部分，它促进真核细胞的细胞生长和增殖[10]。mTOR是细胞代谢、增殖、生长和存活的中枢调控因子。AKT通过直接或间接磷酸化其靶蛋白，从而促进细胞存活、生长和多种合成代谢的生物合成[11]。VPA通过对炎症因子的调控作用及活跃mTOR信号传导途径促进合成代谢从而调节营养代谢。

三、问题与展望

    丙戊酸钠最早发现具有抗惊厥作用，用于治疗癫痫，而后被证实具备神经保护、营养作用，用于治疗双相情感障碍等。HDACI可以促进组蛋白的乙酰化，影响MAPK和NFκB信号通路的转导，调节炎症相关基因的表达，缓解炎性反应。丙戊酸钠作为I/II类组蛋白去乙酰化酶的抑制剂，可以抑制HDACs的活性、促进组蛋白去乙酰化，进而调控基因的转录与表达来抑制炎性反应，在皮肤受到损伤后，就会导致细胞内外的凝血系统启动，从而引发机体出现炎症反应。而由于皮肤是保护人体的第一道屏障，当皮肤受到损伤时就很容易使得病菌入侵体内从而激发机体炎症。其在烧、创伤后的炎症反应的治疗效果方面已被许多研究证实，但目前缺乏足够的动物实验及进一步临床实验来验证。其在治疗剂量的应用方面尚无明确标准，过量应用可能加重炎症反应，药物有效半衰期尚无明确指标，今后还需进一步研究丙戊酸钠在抗炎症反应的最佳剂量及应用频次，合适的给药途径及与其他药物的协同作用，以便于为治疗烧、创伤后炎症反应提供更多、更好的选择。

参考文献

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基金项目：黑龙江省省院科技合作项目（YS20C02）

通信作者：刘锐, Email: liurui650426@163.com