抑郁症药理学机制研究进展

抑郁症药理学机制研究进展

司晓铭

淄博职业学院 山东淄博 255314

摘要：抑郁症作为最常见的慢性精神障碍类疾病之一，已经成为波及全球，对人类社会生活产生了严重的影响。目前对于抑郁症的机制研究重点已经能转移到神经系统级联信号通路[1]。近年来有研究发现，抑郁症患者外周血中的脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）水平低于正常人。而经过抗抑郁治疗后BDNF水平会随着症状的缓解而升高。部分研究表明以BDNF为交汇点的信号转导通路在抑郁症的发病机制以及抗抑郁研究方面有着重要的作用[2]。BDNF的上游信号转导通路，BDNF对下游信号基因的调节及其发挥抗抑郁作用可能的机制 进行阐述。

关键词: 脑源性神经营养因子；抑郁症；神经保护；酪氨酸激酶受体；雷帕霉素蛋白

一、抑郁症概述

抑郁症是指以心情低落为主要症状并伴有精神涣散的情感认知功能障碍性疾病， 主要特征表现为情绪低落、记记忆力减退和行动迟缓等，由于治疗开支和生产力的损失伴随抑郁症而产生的是极高的个人和社会的经济负担。社会、心理因素、内分泌异常、家族遗传和药物副作用等都可能诱发抑郁症，但其具体发病机制方面的研究目前尚没有明确的研究结论。

二、抑郁症发病机制研究现状

目前来说关于抑郁症的作用机制比较公认的是单胺递质学说，认为单胺神经递质在抑郁症的发病机制中起了主导作用，并影响了抗抑郁药的研制和应用，该学说认为抑郁药物主要通过阻断突触前膜对去甲肾上腺素（NE）和五羟色胺（5-HT）的再摄取从而增加突出后膜上相应受体部位的神经递质浓度来发挥药理作用的。之前对抑郁症发病机制的研究大部分集中在5-HT功能障碍[3]。

三、抑郁症发病机制研究新探索

随着科学技术的不断发展人们对抑郁症的发病机制研究朝着多元化的方向发展。目前受体水平上研究较多的是NMDA受体和AMPA受体。NMDA受体拮抗剂通过改变这些结合位点的性质,影响离子通道的开放从而达到抗抑郁的效果。广泛分布于脑内的NMDA受体影响着机体的多种生理功能，其拮抗剂的副作用也较为严重。因此，高选择性、针对NMDA受体特定位点发挥作用的抗抑郁药有着较好的开发前景[4]。AMPA受体的激活，可以活化MAPK神经营养通路，增加BDNF等神经营养因子的表达，使神经产生适应性变化从而改善抑郁症状。抗抑郁药物的作用机制复杂，因为它们仅在长期给药后才发挥其情绪升高作用，这意味着单纯的增强5-HT和去甲肾上腺素能神经传递并不能完全解释治疗抑郁症的机理。过去，抑郁症研究主要集中在调节血清素和去甲肾上腺素酶，调节这些单胺系统的转运蛋白和受体上。最近的研究已经确定了细胞内信号转导途径的改变以及可能导致抑郁症的靶基因。对神经营养因子特别是BDNF的研究引起人们浓厚的兴趣，尤其是其在抑郁症方面的研究。 随着对分子生物学的深入研究，人们对抗抑郁药的研究也从传统的神经递质的释放及代谢转向具有神经保护作用的细胞和分子机制方面的研究。通过细胞与分子生物学的研究结果发现，抗抑郁药物可以通过修复相关蛋白磷酸化和基因表达来发挥其抗抑郁作用。抑郁症导致的海马神经受损与发生障碍，与突触内5-HT水平低下，谷氨酸受体（NMDA）增敏及BDNF表达减少等因素引起的受体后信号转导系统异常密切相关[3,5]。神经元再生过程被抑制，给予抑郁症的动物模型抗抑郁剂后将会失去抗抑郁剂原有的行为学改善作用。抗抑郁药在大脑皮质中以BDNF依赖性方式急剧增加TrkB信号传导，并且这种信号传导是典型抗抑郁药物的行为效应所必需的[5]。近年来对氯胺酮的抗抑郁作用机制研究较多，认为mTOR是治疗重度抑郁症的一个关键靶标[6]。mTOR信号传导途径的激活涉及神经系统的许多生理过程，对神经元兴奋性和存活，认知，摄食行为和控制昼夜节律[7]。据此推测，mTOR信号传导的变化影响到各种神经系统的精神疾病，比如阿尔茨海默病、帕金森病等，当然这其中也包括重症抑郁。

 结语：综上所述，抑郁症是一种全球性疾病，对于全人类的健康和生命安全都有影响。抑郁症的发病机制除了现有比较经典的单胺递质学说外，现在研究较多有实验数据支撑的NMDA受体和AMPA受体与抑郁症的发生有着极为密切的关系。BDNF/TrB信号转导通路的变化也影响着抑郁症的发病。在抑郁症的药物研究过程中可以参考这些新的发病机制引导抗抑郁新药的研发。

参考文献：

[1] Krishnan V, Nestler EJ. The molecular neurobiology of depression[J]. Natu.

[2] JiaWen W, Hong S, ShengXiang X, Jing L. Depression- and anxiety-like behaviour is related to BDNF/TrkB signalling in a mouse model of psoriasis[J]. Clinical and experimental dermatology, 2018,43(3):254-61.

[3] Guirado R, Sanchez-Matarredona D, Varea E, Crespo C, Blasco-Ibanez JM, Nacher J. Chronic fluoxetine treatment in middle-aged rats induces changes in the expression of plasticity-related molecules and in neurogenesis[J]. BMC neuroscience, 2012,13:5.

[4] Garcia-Pardo MP, Minarro J, Aguilar MA. Role of AMPA glutamate receptors in the conditioned rewarding effects of MDMA in mice[J]. Behavioural brain research, 2018,347:57-60.

[5] Saarelainen T, Hendolin P, Lucas G, Koponen E, Sairanen M, MacDonald E, et al. Activation of the TrkB neurotrophin receptor is induced by antidepressant drugs and is required for antidepressant-induced behavioral effects[J]. The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience, 2003,23(1):349-57.

[6] Goncalves FM, Neis VB, Rieger DK, Peres TV, Lopes MW, Heinrich IA, et al. Glutamatergic system and mTOR-signaling pathway participate in the antidepressant-like effect of inosine in the tail suspension test[J]. Journal of neural transmission, 2017,124(10):1227-37.

[7] Laplante M, Sabatini DM. mTOR signaling in growth control and disease[J]. Cell, 2012,149(2):274-93.