一列奥卡西平联合左乙拉西坦治疗育龄期妇女患癫痫的病例分析

一列奥卡西平联合左乙拉西坦治疗育龄期妇女患癫痫的病例分析

刘本军

西盟县人民医院     云南 普洱  665700

奥卡西平（OXC）是一种新型抗癫痫药，可单独用药或联合用药治疗癫痫。对部分性癫痫发作控制效果较好，具有耐受性好、安全性高、起效快、长期应用对认知功能影响小等优点[1]。2001年美国FDA批准上市，2003年底在我国上市以来，主要用于治疗原发性全面性强直－阵挛发作和部分性发作。左乙拉西坦（LEV）是一种新型的抗癫痫药物，除用于难治性癫痫的加用治疗外，其适应证已扩展到新发癫痫的单药治疗。该药的耐受性较好，安全性较高，且能迅速稳定血药浓度，给癫痫的临床治疗提供了更多选择[2]。我国约有900万癫痫患者[3]，其中育龄期癫痫妇女(WWE)的数量非常，尽管一些WWE能够在妊娠前安全停用抗癫痫药（AEDs），多数需要在妊娠期间服用AEDs以控制癫痫发作，而癫痫发作及使用AEDs对孕期WWE及其后代均有很多影响，包括生理代谢改变、导致胎儿出生缺陷、后天发育异常等[4]，因此，WWE的抗癫痫治疗对临床医生是个挑战，必须综合考虑多方面因素，权衡利弊。

1.病例介绍

患者，女性，23岁，体重70kg，体重指数27.34kg/m2。因发作性意识丧失、肢体抽搐12年入院。2011年年底夜间睡眠中无明显诱因突发意识丧失、双眼上视、口吐白沫、肢体抽搐，头部反弓，伴舌咬伤、小便失禁，肢体柔软，发作前有头晕、双眼向一侧凝视，数分钟抽搐缓解，约15分钟神志转清，后至我院就诊，完善头颅MI及脑电图（具体不详）考虑癫痫，予“丙戊酸钠 0.2g、 q8，银杏叶”等治疗，后患者规律服药，约半年发作1次。2013年复诊时改为“托吡酯 0.1g 、q12，氯硝西泮”治疗，但上述症状仍有发作。2017年至昆华神经内科住院治疗，完善相关检查（具体不详）后考虑“难治性癫痫”，予调整药物为“左乙拉西坦0.25g、q12，奥卡西平0.15g、 q12”，初始时患者自觉症状控制不佳，逐渐加量至“左乙拉西坦0.75g、q12，奥卡西平0.3g 、q12”治疗后5年未发作。2022年6月劳累后再发意识丧失、双眼上视、口吐白沫、肢体僵硬抽搐，发作前有头晕症状，1分钟后抽搐缓解，5分钟后意识转清；2022年11月至神经内科住院治疗，完善头颅MRI及视频脑电图未见异常，予调整药物为“左乙拉西坦 1g、q12，奥卡西平0.45g 、q12”，患者均规律服药。2023年四、五、六月每月均发作一次，性质同前，约30秒缓解，6月27日至昆华神经内科就诊，完善脑电图示：左头部可见中-高波幅不规则尖慢、慢波、多尖慢波阵发/单发。本次患者为求进一步诊治，门诊以“癫痫”收住神经内科住院治疗，予调整药物为“左乙拉西坦 1g、q12，奥卡西平0.9g 、q12”，症状控制可。

2.讨论与分析

2.1妊娠期抗癫痫药物的神经致畸作用

对服用AED的癫痫孕妇进行适当的管理很重要；癫痫发作频率可能在怀孕期间发生变化，癫痫发作和AED都可能对胎儿产生负面影响。我们评估了多种AED的效果，包括苯巴比妥、丙戊酸、卡马西平、拉莫三嗪、苯妥英钠和托吡酯。一些AED，如丙戊酸，对胎儿的影响比其他AED更大。新的AED，如拉莫三嗪，需要在长期研究中进一步评估其对发育中胎儿的影响。对苯巴比妥的使用进行的研究表明，苯巴比妥会使胎儿腭裂的发生率增加4.3%。丙戊酸给药被发现会导致神经管缺陷，从而导致前脑畸形。对卡马西平的研究发现，它能使胎儿头围缩小10毫米。妊娠期服用拉莫三嗪导致严重畸形增加2至3倍[5]。当仅使用一种AED（AED单一疗法）治疗时，主要先天畸形的发生率为3.7%，而在使用AED多种疗法治疗的孕妇中，发生率为6%。由于在子宫内接触AED而观察到的畸形类型包括心脏畸形、尿道下裂和面部裂[6]。一些AED的潜在影响已经得到证实，但其他AED的影响尚不清楚。

2.2奥卡西平在妊娠期的安全性

奥卡西平作为单一疗法和辅助疗法对≤16岁的癫痫儿童也具有良好的耐受性和有效性。此外，奥卡西平在年龄较小的儿童和1个月至4岁以下的婴儿中具有良好的安全性和耐受性。奥卡西平在全球70多个国家被批准用于治疗部分性癫痫发作（伴有或不伴有继发性全身性癫痫发作），是美国唯一一种被批准用于新诊断患者的新型AED 。因此，确定奥卡西平治疗癫痫孕妇的安全性至关重要。老年AED的致畸性已得到充分证实，新型AED（如奥卡西平）可能为患有癫痫的孕妇使用老年AED提供了一种更好的替代方案。对文献的分析表明[7]，在妊娠期间接受奥卡西平单药治疗的妇女的新生儿似乎没有显示出畸形风险的增加。然而，本综述确定的涉及母体接触奥卡西平的妊娠数量太少，无法得出明确结论。需要从大规模的国家和国际妊娠登记处获得更多信息，以确认奥卡西平单药治疗和妊娠期辅助治疗的安全性。

2.3妊娠期使用左乙拉西坦的胎儿安全性

一项对妊娠期接受左乙拉西坦单药或多药治疗的癫痫孕妇（PWWE）进行回顾性评价[4]。28名接受左乙拉西坦单药治疗的孕妇的婴儿未发现畸形。在文献中，39名和58名PWWE儿童未发现畸形。然而，当450名婴儿在妊娠早期接受左乙拉西坦单药治疗时，发现主要畸形率为2.4%。这一比例较低的事实表明，在低系列的研究中，畸形率为0%。尽管单药治疗中没有畸形和多药治疗中的畸形在其他AED规定的范围内，但在大规模研究中已经确定左乙拉西坦会导致畸形。然而，这一比例在人群的一般风险范围内1-3%。研究结果支持左乙拉西坦可能是PWWE的一个可行选择。

2.4妊娠期妇女的抗癫痫药物治疗的必要性

尽管在一些轻度癫痫发作的WWE患者中，在怀孕前停用AED可能是一种选择，但大多数患者无法安全地停用AED。因此，他们的胎儿必须暴露在外。目前的指南旨在最大限度地减少对胎儿和母亲的风险，同时获得癫痫控制的最大益处。这包括在受孕前优化癫痫治疗，选择最有效的AED来控制癫痫发作，尽可能使用单一疗法和最低有效剂量，以及补充叶酸[9]。指南还建议尽可能避免使用丙戊酸钠，WWE不应在未咨询医生的情况下突然停止或降低AED[Medor等人2008a]。一旦确定WWE在妊娠期间继续使用AED，必须告知其相对风险，并在治疗中给予适当指导。

3.结论

综上所述，尽管孕期WWE的抗癫痫治疗有很多风险，但妊娠前9～12个月未有发作的WWE患者85%在妊娠期间保持不发，绝大多数WWE的后代也是正常的。在妊娠期间接受奥卡西平或左乙拉西坦单药治疗的妇女的新生儿似乎没有显示出畸形风险的增加，孕期WWE联合抗癫痫安全性文献分析较少。孕前优化癫痫治疗、选择最有效的AEDs以控制癫痫，尽可能用单药治疗且用最小有效量，避免多药治疗和丙戊酸，补充叶酸，最大限度地控制癫痫发作并降低风险。

【参考文献】

[1]高乐虹，孟祥红，刘刚等．奥卡西平对癫痫患者血钠的影响因 素分析［Ｊ］．中华临床医师杂志（电子版），2011，５（20）：6170－6171．

[2]WEIJENBERGA，BROUWEROF，CALLENBACH PMC. Levetiracetam monotherapy in children with epilepsy： a systematic review[J]. CNS Drugs，2015，29（5）：371-382.

[3] 中华医学会神经病学分会脑电图与癫痫学组. 抗癫痫药物应用专家共识[J]. 中华神经科杂志, 2011, 44: 56-65.

[4]Koc, G., Keskin Guler, S., Karadas, O., Yoldas, T., & Gokcil, Z. (2018). Fetal safety of levetiracetam use during pregnancy. Acta Neurologica Belgica, 118(3), 503–508. doi:10.1007/

s13760-018-0996-7