外泌体miRNA在白癜风中的作用研究进展

外泌体miRNA在白癜风中的作用研究进展

张佳旭1▲，邓鸿姬1▲，李睿亚2△

(1. 内蒙古医科大学 内蒙古临床医学院， 内蒙古 呼和浩特，010110；

2. 内蒙古自治区人民医院 皮肤与性病科， 内蒙古 呼和浩特，010017)

摘要：白癜风是一种由自体表皮黑素细胞进行性破坏引起的色素脱失性皮肤病。其发病机制尚未阐明，目前主要的理论包括遗传、氧化应激、环境因素和自身免疫耐受的破坏等。近年来，外泌体在自身免疫疾病中作用备受关注，研究认为外泌体及其携带的 miRNA 可能以细胞间通讯的方式参与白癜风发病的过程，因此，外泌体的潜在临床价值可能是作为生物标志物和潜在的治疗工具。在这篇综述中，我们研究了外泌体与白癜风的关系，就外泌体miRNA 在白癜风的发病机制以及治疗中的作用的最新研究进展进行论述。

关键词：白癜风 外泌体 miRNA

【中图分类号】：R758.4+1 【文献标志码】：A

白癜风是一种获得性自身免疫性疾病，可导致皮肤色素脱失，其特征是表皮黑素细胞的进行性破坏和消失。流行病学研究显示，在全球白癜风的患病率约为 0.5%-2%[1]，在我国人群的发病率约为 0.56%[2]，白癜风可以分成两种主要形式：非节段型白癜风（Non segmental vitiligo，NSV）和节段型白癜风(Segmental vitiligo,SV)，节段性白癜风病变的特征是其单侧和节段性或带状分布，毛囊黑素细胞早期受累，发病年龄早，病情迅速稳定，而非节段性白斑病变通常以肩峰面模式双侧分布，或对称分散在全身，随时间演变。

1.白癜风的发病机制

白癜风属于多发病，且治疗困难，呈逐年上升趋势。由于色素脱失在身体暴露部位形成不同形状的白色斑块或斑点，严重影响患者生活质量和心理健康，然而，白癜风的发病机制尚未完全阐明，目前关于白癜风的发展有多种理论描述，包括遗传[3]、氧化应激[4]、环境因素[5]和自身免疫耐受的破坏等[6]。“趋同理论”或“综合理论”表明，白癜风的多种机制可能共同作用，导致黑色素细胞的破坏，最终导致相同的临床结果[7, 8]。

从20世纪60年代起，人们开始通过各种方法寻找导致白癜风遗传易感性的基因，其中用GWAS方法找到了近50个与白癜风易感性相关的已确认基因座[4]，包括MC1R、TYR、IFIH1、CD44、CD80、GZMB、HLA-A、XBP1、CAT和MTHFR。它们参与免疫调节、黑色素生成和细胞凋亡，并与其他色素性、自身免疫性和自身炎症性疾病有关[9, 10]。例如，据报道，在欧洲白人中，酪氨酸酶基因TYR的一种易感性变体编码催化黑色素生物合成限速步骤的酶[11]。酪氨酸酶是全身性白癜风的主要自身抗原[12]。这些遗传研究证实了白癜风具有自身免疫基础，有85%的已鉴定的白癜风易感基因编码与免疫和凋亡有关的蛋白质[13]。例如，染色体17p13上的NALP1基因编码富含NACHT亮氨酸的重复蛋白1，是先天免疫系统的调节因子。它与白癜风相关的多种自身免疫性疾病有关，如自身免疫性甲状腺疾病和其他自身免疫和自身炎症综合征等[14]。

2.外泌体与miRNA

外泌体是一种直径为30-150nm并被胆汁层包围的纳米囊泡[15]，可以从几乎所有细胞中释放出来，并可以在组织和生物液体中检测到。这些囊泡含有脂质、蛋白质，外泌体内部和表面的核酸（包括DNA、mRNA和miRNA）构成了它们的内容物。外泌体是细胞间通讯的重要介质，参与免疫反应、细胞凋亡、血管生成和炎症等生物学过程[16]。外泌体含量的变化反映了供体细胞的生理和病理状况。同时，外泌体还将其遗传物质，如脂质、蛋白质、mRNA、微小RNA（miRNA）和DNA运输到靶细胞中，通过在宿主细胞之间转移分子来增强细胞间相互作用和免疫调节反应，从而调节基因表达并改变受体细胞的生物活性[17]。

miRNA是一种小的内源性非编码RNA，长度为19-22个核苷酸，其通过靶向结合3’非翻译区（3’-UTR）下调转录后的基因表达并发挥关键作用[18, 19]。miRNA有助于各种生物活动，如胚胎发育、增殖和凋亡、细胞和组织分化、蛋白质表达、代谢和免疫反应[20]。miRNA为相关疾病提供了重要信息，并成为白癜风发展的潜在生物标志物。

3.外泌体在白癜风免疫调控中的机制

外泌体似乎是应激黑色素细胞和先天免疫系统之间交流的中介物[21]。有研究表明，健康人群和活动期白癜风患者之间的外泌体核酸存在差异[22]。人类黑色素细胞分泌外泌体以应对化学诱导的应激。这些外泌体含有miRNA、黑色素细胞特异性抗原、热休克蛋白，以及其他作为损伤相关分子模式（DAMP）的蛋白质。这些外泌体将白癜风靶抗原递送到附近的树突状细胞，并刺激其成熟为有效的抗原呈递细胞，并在自身反应性T细胞的加速成熟或对黑素细胞的自身免疫攻击中发挥作用。

外泌体miRNA的分布可能代表自身免疫疾病的病理生理状态和特征。外泌体和miRNA也因其治疗特性而在自身免疫疾病中具有显著的诊断价值。在白癜风中，外泌体携带的miRNA具有重要的免疫调节作用， 如miR-155可以通过白癜风中的Tregs抑制CD8+T细胞的增殖。此外，外泌体在黑色素生成过程中充当角质形成细胞和黑色素细胞之间的信使。早期的报道表明，外泌体miR-196a-2可以影响酪氨酸酶（TYR）和酪氨酸酶相关蛋白-1（TYRP-1）异二聚体复合物，从而影响白癜风的易感性。miR-183-5p可以调节小眼球相关转录因子（MITF）在白癜风皮肤色素脱失中的表达

[23]。角质形成细胞分泌的外体miR-200c可以增强黑色素生成基因，该基因在白癜风病变中下调。此外，miRNA参与黑素细胞对环境刺激的反应。研究人员报告称，在白癜风中，在氧化应激过程中检测到血清中miR-25的过度表达可以促进黑色素细胞的破坏并且miR-211可以调节线粒体能量代谢[24]。

4.外泌体 miRNA 可以作为白癜风早期诊断的潜在生物标志物

外泌体miRNA在白癜风发病机制中以及在代表病理生理状态和疾病特征方面具有重要作用。它们可以作为这种疾病的潜在生物标志物或治疗靶点，在白癜风复发后的早期预后和及时干预中起到至关重要的作用。在一项研究中，我们从SV患者的血浆中分离出外泌体，并鉴定了miRNA的差异表达谱。来自血浆的外泌体miR-493-3p在SV患者中比健康对照组中更高。我们观察到miR-493-3p可以作为KCs中多巴胺代谢的调节因子，导致多巴胺的异常聚集，从而导致黑素细胞的损失和功能障碍。因此，循环外泌体miR-493-3p可能是SV患者的临床生物标志物和治疗靶点。

目前，我们研究了外泌体miRNA在自身免疫性疾病中的致病作用，然而，外泌体miRNA研究领域仍处于起步阶段，尤其是对自身免疫性疾病的研究。最近的研究结果揭示了外泌体miRNA在参与自身免疫性疾病的许多免疫细胞的功能作用，这些发现反映了外泌体内miRNA可能有助于在健康和致病状态下调节免疫反应，包括自免疫性疾病。有研究已经证明了外泌体miRNA在各种自身免疫性疾病中的不同表达谱。在这些先驱研究的帮助下，招募外泌体miRNA作为潜在生物标志物的合理性和可行性已被科学界广泛讨论。

展望

基于目前的研究结果，我们提出了外泌体作为白癜风诊断生物标志物和治疗方法的潜在应用。它们可以作为潜在的诊断生物标志物，用于评估白癜风的严重程度、监测治疗效果、确定疾病亚型和评估预后。外体免疫疗法干预可能成为治疗白癜风的一种创新治疗工具，它抑制自身免疫不耐受以防止黑色素细胞破坏，并调节黑色素生成以促进色素沉着。外泌体 miRNA 来源自体，具有更好的生物相容性和更低的免疫原性、小细胞毒性及易跨膜转运等优势，外泌体可以被开发为药物载体，用于将信号分子运输到色素脱失位点，利用血浆外泌体载体miRNA可能是白癜风新的治疗方案。

作者简介：

张佳旭（1997.01—），女，汉族，内蒙古人，硕士，研究方向：皮肤病常见病病因及发病机制，通讯邮箱：578295498@qq.com

邓鸿姬(1995.01—)，女，汉族，湖南人，硕士，研究方向:皮肤病常见病病因及发病机制，通讯邮箱:565026527@qq.com

李睿亚（1972.01—），女，汉族，内蒙古人，硕士，主任医师，研究方向：皮肤病常见病病因及发病机制，通讯邮箱：nmyypfklry@163.com

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△【通信作者】E-mail:nmyypfklry@163.com