(嘉兴大学医学院 浙江 嘉兴 314000)
摘要:肠-肝-脑轴是多种疾病中细胞分子通行的通路,肝巨噬细胞作为肝内主要的固有免疫细胞,在肝-肠-脑轴的免疫反应中起着极为重要的作用。本文主要综述了肝巨噬细胞在肝-肠-脑轴中发挥的作用。以期为肝巨噬细胞的进一步研究提供理论依据。
关键词:肝巨噬细胞;肝-肠-脑轴;信号通路
1.肝巨噬细胞
肝巨噬细胞是肝内固有免疫应答的重要组成部分,与肝内炎症作用密切相关,且具有清除病原体、吞噬细胞碎片和调节铁代谢等功能。肝巨噬细胞在肝脏中极化可分为M1型和M2型,M1型巨噬细胞可被TNF-α等细胞因子激活,通过Toll样受体释放促炎因子如IL-1等,释放CCL-3等趋化因子,具有促进炎症和抑制肿瘤生长的作用,M2型巨噬细胞可被IL-4等激活,释放抗炎因子如IL-10,有抑炎、参与组织修复和促进肿瘤生长的作用。调节肝脏M1与M2细胞之间的动态平衡是肝脏发挥正常生理功能的基础,也是预防和治疗某些疾病的手段之一。肝巨噬细胞在肝脏中还有着免疫监视、吞噬、参与肝组织修复、参与各种物质代谢等功能,甚至在肝癌癌前病变中起关键作用。此外,在肝纤维化的进程中,肝巨噬细胞还对肝星状细胞具有调控作用,对肝纤维化也有一定影响[1]。近年来,有学者以肝微环境、单细胞RNA测序、空间定位与原位动力学为角度对肝巨噬细胞的作用进行了进一步深入的阐述与探讨[2]。现阶段,有关巨噬细胞极化的研究,国内以肝脏疾病如肝纤维化、肝损伤、酒精性肝病、肝癌等为侧重点探究肝巨噬细胞的功能与作用机制。
2.肝-肠-脑轴
肠-肝-脑轴在人体许多疾病的治疗方面起到非常重要的作用,有研究表明,肝肠脑轴在治疗帕金森病、代谢性肥胖等疾病中起到重要作用。肝-肠-脑轴是联通胃肠道、肝脏与大脑神经系统的一条“通路”,该通路在人体内扮演着极其重要的角色,许多细胞因子通过这条“通路”到达靶点发挥作用。国内学者更多探究通过该通路治疗精神疾病,且文献较少,而国外更多研究侧重研究通路本身的机制作用。目前已知许多精神类疾病,如帕金森、抑郁症,代谢类疾病,如糖尿病可通过该“通路”进行治疗。有学者对这条通路的各种复杂内容及机制进行了复杂的讨论与阐述,并提出了一系列疗法调控肝-肠-脑轴以治疗相关疾病。现国内对肝-肠-脑轴的研究侧重将其拆分,且中医领域研究较多,而国外侧重将其串联[3]。
3.肝巨噬细胞与肝-肠-脑轴之间的关联
3.1巨噬细胞与肝-肠轴
在肝-肠轴中,当肠道内菌群紊乱时,肝与肠道间的黏膜屏障被破坏,肠道微生物及其代谢产物可经门静脉进入肝内引起炎症,促使肝巨噬细胞募集与活化。肝巨噬细胞释放炎症因子如TNF-α、白细胞介素等发挥促炎作用引起肝硬化,使肠道菌群通过肝门静脉进入肝内,进一步加重肝损伤。而肠道微生物的存在对维持KCs数量具有重要作用,有研究表明,肠道微生物的改变会影响肝巨噬细胞的含量及干扰素-γ的水平,肠神经递质VIP促进肝巨噬细胞向M1型转化,而NE可促肝巨噬细胞向M2型转化。减少肠道微生物易位可有效抑制肝巨噬细胞过度活化引起炎症因子大量释放[4]。朱晓文等研究发现,肠道微生物可诱导巨噬细胞朝M2样发生极化,从而促进结直肠癌肝转移。肠道微生物及产物如LPS可与KCs表面的TLR4受体结合并启动My D88依赖和TRIF依赖的信号通路,从而产生炎症因子。LPS也可增加肝脏巨噬细胞浸润加剧肝内炎症反应导致肝损伤,还能通过作用于肝巨噬细胞抑制肝细胞增值,从而引起肝损伤。还有研究表明,肠道菌群产生的LPS诱导的肝巨噬细胞外泌体可促进肝星状细胞增值与活化,加重肝脏的纤维化[5]。
3.2肝巨噬细胞与脑-肠轴
在脑-肠轴中,有学者总结出4种肠道微生物影响中枢神经系统(CNS)的方法,分别为迷走神经、免疫系统、化学物质与神经元。迷走神经支配大部分肠道脏器,是肠道微生物进入大脑的主要途径。肠道微生物相关分子模式(MAMPs)可激活系统免疫细胞,包括肝巨噬细胞,使其产生许多促炎细胞因子如IL-1、TNF-α等穿过大脑屏障,攻击大脑神经元细胞,激发炎症反应,引起神经性疾病[6]。
3.3肝巨噬细胞与脑-肝轴
在脑-肝轴中,肝巨噬细胞释放炎症因子,刺激迷走神经,释放Ach与肝巨噬细胞上的A7Ach受体结合,阻碍NF-kb通路的活化与核移位,进而刺激JAK3-SOCS3通路阻碍TNF-α、IL-6等促炎因子的释放。有研究表明,神经生长因子MANF可通过P38信号通路调控巨噬细胞浸润和重组来缓解肝损伤。在TAA诱导的小鼠肝性脑病模型中,肝巨噬细胞会极化成M1型加强细胞中自噬溶酶体途径。M1型巨噬细胞可能通过旁分泌的方式使脑胶质瘤细胞的侵袭能力增强[7]。
4.总结与展望
通过现有研究表明,肝巨噬细胞在肝-肠-脑轴中发挥着重要的作用,肝巨噬细胞被肠道微生物及其代谢毒物激活后发生极化并产生各种炎症因子,炎症因子在肝脏、肠道内发挥各种作用,同时会穿过血脑屏障进入大脑,引起机体一系列反应。而肝-肠-脑轴在各种精神性疾病、代谢性疾病中起着通路的作用。因此可推测肝巨噬细胞对各种精神疾病与代谢性疾病的治疗有一定作用,可通过影响肝巨噬细胞的极化而改善或治疗这些疾病的发生发作,为这些疾病的治疗方案提供了新的思路,同时,根据现有研究推测也可通过肝-肠-脑轴通路调控肝巨噬细胞的极化、激活状态,治疗各种疾病。
参考文献
[1]曹越,邹燕婷,宁柳心,等.肝纤维化进程中巨噬细胞异质性对肝星状细胞命运的影响[J].肝脏,2023,28(11):1375-1379.
[2]Guillot A, Tacke FSpatial dimension of macrophage heterogeneity in liver diseases eGastroenterology 2023;1:e000003.
[3]史小林,龚雅婷,牛晶晶,等.肠-脑-肝轴治疗糖尿病中西医病理机理[J].辽宁中医药大学学报,2014,16(12):87-92.
[4]朱云,于晟,常霖,等.早期肠道营养对严重烧伤大鼠肝巨噬细胞活化状态的影响[J].肠外与肠内营养,1999(01):26-28+59.
[5]林嘉宜,娄安妮,李旭.脂多糖刺激巨噬细胞分泌含miR-155-5p的外泌体促进肝星状细胞的活化及迁移[J].南方医科大学学报,2023,43(06):994-1001.
[6]刘庆婷,陈永华.基于脑-肠轴理论探讨轻微型肝性脑病中西医诊治[J].云南中医中药杂志,2024,45(03):16-19.
[7]金亮,金艳,赵立智.M1型巨噬细胞对脑胶质瘤细胞侵袭能力影响机制研究[J].中华肿瘤防治杂志,2019,26(18):1329-1334.
[基金项目] 1.国家级大学生创新创业训练计划项目(国创)(202310354024)
2.嘉兴大学大学生科研训练计划(SRT)(8517231296)(8517231292)