溶瘤腺病毒瘤内注射联合免疫治疗晚期复发性眼睑鳞状细胞癌1例

溶瘤腺病毒瘤内注射联合免疫治疗晚期复发性眼睑鳞状细胞癌1例

李瑞1 张成成2 邹文雪1 张培良1（通讯作者）

（1.临沂市中心医院 放疗科，山东临沂 276400；2.临沂市中心医院 病理科，山东 临沂 276400；）

【摘要】背景与目的眼睑鳞癌是继基底细胞癌、睑板腺癌之后第三常见的眼睑恶性肿瘤，具有侵袭快、发展快、病程短等特点，其主要治疗方式为手术、放疗、化疗等治疗模式，而对于晚期复发转移眼睑鳞癌目前尚未有明确的规范化诊疗方案，本文主要应用重组人5型腺病毒联合免疫治疗晚期复发眼睑鳞癌1例，效果显著。方法：分析了重组人5型腺病毒联合特瑞普利单抗后线治疗晚期复发眼睑鳞状细胞癌患者的临床资料，并回顾了相关文献。结果:溶瘤腺病毒瘤内局部注射联合抗PD-1抑制剂治疗晚期复发眼睑鳞状细胞癌治疗有效。结论：重组人5型腺病毒瘤内注射联合免疫治疗对晚期复发眼睑鳞状细胞癌是后线治疗的一种方式，同时需要密切监控治疗相关不良反应。

【关键词】晚期眼睑鳞癌；溶瘤病毒；免疫治疗

  1 临床资料与治疗方案

    1.1临床资料

患者女性，首次就诊时年龄59岁，既往因“子宫肌瘤”行子宫切除病史，否认药物、食物过敏史，于2020-04-22因“左眼睑肿物生长2年”为主诉就诊，表现为左眼睑上肿物，无压痛，无红肿，无眼红、眼痛等，查体：左眼上睑可见1*1cm肿物生长，质硬，无压痛，结膜表面有溃疡。完善眼眶MR检查提示：眼睑肿物（左）、耳前淋巴结肿大。

1.2诊疗经过

2020-04-23患者排除手术禁忌症，行局麻下行左眼睑肿瘤切除联合眼睑成形术+耳前淋巴结切除术，术后病理提示：（左眼上睑）中分化浸润性鳞状细胞癌，浸润肌肉组织，深度约6mm，各切缘未查见癌，另送耳前淋巴结为少量涎腺组织，其内未查见癌，术后恢复可，病情一度稳定。 

2020-11-09患者因"左侧腮腺肿物"再次来我院就诊，完善左侧腮腺MR提示：左侧腮腺区占位，排除手术禁忌，于2020-11-13在全麻下行"左侧腮腺切除术+左侧腮腺肿瘤扩大切除术+面神经解剖术+左侧舌骨上淋巴结清扫术+左颞部肿物扩大切除术"，术后病理提示：冷冻：（左侧腮腺区）符合中分化浸润性鳞状细胞癌；常规：（左侧腮腺区及颞部）中分化浸润性鳞状细胞癌，可见神经侵犯，结合原发病史综合考虑眼睑恶性肿瘤转移，送检颌下腺淋巴结未见癌转移（0/2）。术后恢复良好，于2020-11-21好转出院，术后予以辅助放疗，剂量：95%PTV 60Gy/30F。

2021-08-08患者因“左眼部不适伴视力受损”再次就诊我院，完善眼眶CT加重建（图A）：见左侧泪囊区软组织改变，界限不清，结合病情，考虑术后复发，患者家属拒绝再次手术，要求化疗，予以DCF方案（多西他赛100mg d1+替吉奥50mg bid q2w+顺铂20mg D1-5）化疗4周期，2周期后复查提示病情较前稍好转。4周期后复查提示疾病稳定，末次治疗结束时间为2021-12-07。

2021-12-27返院复查，结合眼眶MR（图B）及颈部CT等整体评估疾病稳定，但考虑既往化疗效果一般，副作用大，患者耐受性差，但总体评估肿瘤退缩不理想，经家属商议后，对左眼复发肿瘤区域行放射治疗，剂量：95%PTV 60Gy/30F。耐受尚可。

2022-07-08患者再次发现左侧腮腺肿物，就诊我院口腔科，完善检查，考虑左侧腮腺区术后复发，排除禁忌症，于2022-07-14去手术室全麻下行面部病损切除术+面神经分支切断术。手术病理：左侧腮腺区：中分化鳞状细胞癌，术后恢复可。

1.3治疗方案

2022-10-11患者再发出现眼部肿物，完善眼眶MR（图C）提示：左侧眼球内侧异常信号，较前范围增大。综合病情进展，经家属同意自愿参加使用“重组人5型腺病毒瘤内注射联合免疫治疗”，于2022-10-15开始行瘤内注射（具体药物治疗流程为；药品采用：重组人5型腺病毒（安柯瑞）用药前从-20℃冰箱取出药品，待完全融化后，轻轻摇匀。采用2ml无菌注射器抽取病毒原液，局部病灶消毒，铺无菌单，缓慢进行瘤内注射。注射剂量为1.0x1012VP/日，连用5天，休息1周，总注射次数为5次。治疗结束后，行特瑞普利单抗（具体药物治疗流程：特瑞普利单抗注射液(拓益)240mg 入液静滴60min,q3w,）免疫巩固治疗6周期，于2023-04-31治疗结束。随后随访患者，分别于2023-05-31(图D)、2023-10-10(图E)、2024-05-31（图F）完善眼眶MR提示疾病稳定，末次随访时间为：2024-06-31。

（注：图a为2022年10月11入院时患者眼部再发肿物图像。图b为2023年04-31患者溶瘤病毒联合免疫治疗后图像。图c为2024年06-31患者治疗结束后末次随访图像。）

2 讨论

本例患者主要报道了1例晚期眼睑鳞癌术后多次复发转移经一二线治疗失败后予以重组人5腺病毒瘤内注射及联合抗PD-1抑制剂治疗，复查后患者病情稳定，定期随访，未见明显复发迹象，无病进展生存期超20月，疗效令人鼓舞。

眼睑鳞癌占眼部恶性肿瘤第三位，好发于中老年男性，是一种起源于皮肤或黏膜上皮层的恶性肿瘤。临床症状常表现为无痛性结节或肿物、溃疡等。起病隐匿，可侵犯皮下组织、睑板、眼球表面和眼眶，亦可转移至耳前、颌下等局部淋巴结甚至远处脏器。[1]目前手术是其主要治疗方式，虽眼睑鳞癌对放化疗相对不敏感，但相关研究证明，放化疗对于不可手术或术后辅助治疗仍起到重要作用。对于复发转移晚期眼睑鳞癌在临床中，常需多学科整合诊疗。[2]目前常以再次手术、化疗（如铂类、蒽环类等），免疫检查点抑制剂，靶向治疗为主。[2]此外，刘爱峰等认为应用华蟾素注射液局部封闭治疗眼睑鳞状细胞癌也表现出良好的治疗效果[3-4]，但目前尚未有标准的治疗方案。

溶瘤病毒（Oncolytic Virus, OV）是一种能选择性感染并杀死肿瘤细胞的特殊治疗方法，与传统免疫治疗相比，OV具有靶向性好、不良反应小、杀伤肿瘤途径多、不易产生耐药等多种优势[5]。截至2017年9月已有69种不同的OV产品正在进行160余项临床前研究及临床试验[6],截至2020年6月已有97项独立临床试验发表了OV相关的研究结果。OV作为一种新型的恶性肿瘤治疗方法，已在多种癌症治疗的临床研究中取得阶段性成果[7-8]。

免疫检查点抑制剂作为新兴的抗肿瘤药物，通过改善肿瘤周围微环境，将免疫细胞活性激活，从而达到抗肿瘤目的。主要包括程序性死亡分子（PD-1））及其配体（PD-L1）抑制剂、细胞毒T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)抑制剂等。在最新研究进展中，免疫检查点抑制剂在头颈部鳞癌中大放异彩。一项纳入例132例患者的临床试验中发 现pembrolizumab对头颈部鳞癌治疗有效，其中57%的患者出现了肿瘤退缩，ORR达24.8％，表现出较好临床治疗效果。随着免疫检查点抑制剂的药物层出不穷，越来越多的免疫治疗药物被FDA 批准用于治疗头颈部鳞癌的治疗[9]。

在2022年基因重组溶瘤腺病毒治疗恶性肿瘤临床应用中国专家共识提到：溶瘤病毒可打破肿瘤微环境中的免疫耐受局面，使无免疫原性的“冷”肿瘤转变为有免疫原性的“热”肿瘤，并通过促进T淋巴细胞募集和PD-1/PD-L1的表达，使难治性肿瘤对随后的免疫检查点抑制剂敏感，提示溶瘤病毒是免疫检查点抑制剂的理想联合治疗方式。目前溶瘤病毒与其他药物之间的相互作用机制复杂，正确选择瘤种、病毒株和联合治疗时机对充分发挥协同效应至关重要[10]。

总之，对于晚期复发眼睑鳞癌患者受制于有限的治疗方案选择，溶瘤腺病毒联合免疫检查点抑制剂在治疗中表现出不俗的抗肿瘤效果，不良反应轻微，前景令人期待，在未来生物治疗领域，可以进一步侧重探索其与其他药物联合治疗策略，为更好的改善眼睑恶性肿瘤患者的生存。

参考文献

[1]郭祈涵,马建民. 眼睑鳞状细胞癌的临床研究进展[J]. 中国临床医生杂志,2022,50(7):778-781.

[2]赵红姝,魏文斌,史季桐. 眶内容摘除术147例回顾性分析[J]. 中华眼科杂志,2023,59(5):388-397.

[3]刘爱锋,刘爱民,高丽,等. 华蟾素注射液眼局部封闭治疗眼睑鳞状细胞癌1例[J]. 中国中医眼科杂志,2008,18(2):76-76.

[4]刘爱民,刘爱峰,高莉,等. 华蟾素注射液治疗眼睑恶性肿瘤3例[J]. 现代中西医结合杂志,2009,18(30):3730-3731.

[5]Tang J, et al. Comprehensive analysis of the clinical immuno-oncology landscape. Ann Oncol, 2018; 29(1): 84-91.

[6]Macedo N, et al. Clinical landscape of oncolytic virus research in 2020. J Immunother Cancer, 2020; 8(2): e001486.

[7]Kaufman HL, et al. Oncolytic viruses: a new class of immunotherapy drugs. Nature Reviews Drug Discovery, 2016; 15(9): 660.

[8]Abd-Aziz N, et al. Development of oncolytic viruses for cancer therapy. Transl Res, 2021; 237: 98-123.

[9]郭祈涵,马建民. 眼睑鳞状细胞癌的临床研究进展[J]. 中国临床医生杂志,2022,50(7):778-781.

[10]基因重组溶瘤腺病毒治疗恶性肿瘤临床应用中国专家共识（2022年版）

作者简介：李瑞（1994-），男，汉族，山东费县人，研究生，住院医师，研究方向为肿瘤学。