间氯苯基哌嗪诱导囓齿类动物强迫行为的模型分析

间氯苯基哌嗪诱导囓齿类动物强迫行为的模型分析

蔡政忠1,2，郑凤颦3＊，TSAI ChengChung4

（1.广东药科大学中药学院中药学专业，广东 广州，511400；

2.佛山大学生命科学与工程学院畜牧兽医专业，广东 佛山，528231；

3.成都中医药大学医学与生命科学学院临床医学系，四川 成都，610000；

4.Krirk University, Bangkok Thailand，10220）

摘要：囓齿类动物强迫行为障碍的神经发育模型的建立，笔者早期使用间氯苯基哌嗪诱导模型，构建方法如下：给出生后9～18天的大鼠注射16次腹腔注射间氯苯基哌嗪（1～2mg/kg），在大鼠成年后对行为检测发现T迷宫出現延迟交替任务，在明暗箱测验表现焦虑样，在反转学习任务出现学习缺陷，并提示强迫行为。证实间氯苯基哌对大鼠其他皮层－纹状体－丘脑（CST）回路存在异常，其中前额叶皮层5-HT2C受体和纹状体中D2受体有高显著表达，因此大脑早期发育对药物极其敏感且会留下长期效应影响成年后行为。

关键词：强迫症；间氯苯基哌嗪；CST；囓齿类

基金项目：本文为2023年度韶关学院引进（培养）人才科研经费项目基金“孤独症遗传基础及其致病的机制研究”（项目编号：417-9900064706）阶段性成果。

1强迫症样行为模型设置

强迫症行为并非人类独有，在囓齿类动物的日常生活也常常观察到类似于强迫症样的行为表现，如过度挖掘、梳理毛发、奔跑、埋珠，基于上述自发行为，可以从埋珠、理毛、筑巢、鹿鼠等模型进行强迫症实验。另外，基于条件反射原理，通过人为训练亦可诱导动物强迫症样行为，例如延迟奖励条件反射即为典型代表。而神经发育模型是通过对新生动物进行药理学干预、脑部毁损破坏关键脑区、胎儿期病毒感染等方式来干扰脑神经元正常发育。成年后的动物神经环路功能紊乱，目前强迫症神经发育模型是基于神经发育假说的基础上，使用较为成熟的作法是早期间氯苯基哌嗪（m-chlorophenylpiperazine，mCPP）药物诱导模型的设置，因为生命早期是大脑发育的高度敏感期，涉及认知、情感、行为模式的建立与行为发展，一旦早年的产前、围产期、产后等不良事件均会对刚出生的囓齿类动物引起持久的神经发育异常及行为异常，本文以间氯苯基哌嗪药物诱导模型对强迫症囓齿类动物进行神经干预。

间氯苯基哌嗪是一种苯基哌嗪类精神活性药物。在新西兰被吹捧为非法兴奋剂的合法替代以及在欧洲和美国作为摇头丸出售，但人们普遍认为吸食间氯苯基哌嗪有种不愉快体验，它缺乏任何强化作用，但具有精神兴奋、引发焦虑、致幻作用。对啮齿类动物与人类产生烦躁、抑郁、焦虑作用，在易感个体引起惊恐发作，同时加剧强迫症状。因为间氯苯基哌嗪会引起头痛，已用于测试抗偏头痛药物测试，同时它具有厌食作用，并促进选择性5-HT2C受体激动剂的开发，普遍用于治疗肥胖症。

2间氯苯基哌嗪诱导持续错误选择模型

间氯苯基哌嗪是一种非特异性5-HT受体激动剂，主要作用于5-HT2C、5-HT1D、5-HT1A受体，强迫症模型表现在T迷宫延迟交替任务时，持久重复进入同一侧臂，这是神经心理学关于工作记忆错误的一种表现形式，其表现为缺乏即刻纠错能力。此模型的持续错误选择能够通过氟西汀进行缓解且效果良好。间氯苯基哌嗪诱导的囓齿类动物持续错误选择模型主要是5-HT系统激活导致的行为持续性增加，但因为该药物诱导非常耗时，基线阶段就需要长期且大量的实验来进行训练，虽然具有良好的预测效度，但耗时良久只适合针对胎儿进行早期干预试验。

3间氯苯哌嗪针对5-HT神经递质作用

间氯苯哌嗪是抗抑郁药曲唑酮（Trazodone）的分解产物，中枢5-HT能神经系统在精神病发病机制中的作用已被广泛研究，其药物特征能轻易通过血脑屏障，但在焦虑症中的作用所知甚少，临床案例发现服用间氯苯哌嗪患者具有致焦虑、强迫症和惊恐症等行为出现。间氯苯哌嗪可与多种5-HT受体结合，如5-HT2A、5-HT2C、5-HT1B等。由于5-HT2A、5-HT1B受体在囓齿类大鼠脑皮质广泛分布，而5-HT2C受体主要分布在脉络丛，鲜少出现在脑皮质，所以间氯苯哌嗪导致焦虑作用可以排除5-HT2C受体变化关系。间氯苯哌嗪对大鼠脑皮质5-HT2A和5-HT1B受体结合力的影响，任新国团队发现间氯苯哌嗪可使大鼠脑皮质5-HT2A受体结合力降低而不影响5-HT1B受体结合力，中枢5-HT2A受体结合力的变化与间氯苯哌嗪导致焦虑有较为密切关系。其他文献显示，如果使用选择性5-HT2A受体拮抗剂Ritanserin亦可阻滞间氯苯哌嗪致焦虑副作用。另外，患者因服用药物导致焦虑亦可同时使用非选择性5-HT受体拮抗剂Metergoline进行阻滞。综上所述，中枢5-HT2A受体结合力的变化在焦虑症的病理机制可能起到重要的作用。

4大鼠强迫障碍引发人脑结构影像学的思考

人类强迫症的病理生理过程在过去数十年文献描述额叶－纹状体回路经常被整合到强迫症的机械神经解剖学中，强迫症患者基底节通路存在直接或间接失衡，其通路包含眶额叶皮层－基底节回路－纹状体等部位异常有关，进而影响到眶额叶皮层－丘脑的连接，其中基底节异常会影响强迫症患者运动、认知调节。综上所述，强迫症病患病理生理过程的主要脑区包括眶额叶皮层、前扣带回、海马、基底节、尾状核、杏仁体、丘脑、顶叶为主。功能性和结构性神经影像学研究已经证实眶额皮层－纹状体－丘脑（cortico-striatal-thalamic，CST）回路存在异常，包括外侧额叶系统以及岛叶、杏仁体的厌恶、情绪加工系统异常有关。强迫症患者的认知损害也近一步证实更为广泛的大脑皮层功能异常，根据诸多学者发现强迫症患者在反应抑制、定势转换、工作记忆、计划与执行等存在异常，并与前扣带回、背外侧前额叶皮层、岛叶、颞顶叶、小脑均存在一定关系。

5小结

自1987年Charney等发现间氯苯哌嗪可造成焦虑并引起人的广场恐怖和恐慌型恐怖症后，诸多学者对神经中枢作用机理与动物行为影响进行研究，到了1998年Bilke-i Gorzo 等改用间氯苯哌嗪诱导大鼠进行“明暗箱模型”试验，在1～2mg/kg剂量下即可造成Wistar大鼠显著的焦虑症状，同时大鼠脑内5-HT神经递质系统同时发生变化。后来的研究学者们开始针对各种不同药物机理进行验证，进而证明使用以下药物确实能让大鼠在明暗箱模型测试中能有效表现出对抗焦虑的实用模型。例如：抗焦虑药如苯二氮卓类的地西潘（Diazepam）和吉立索泮（Girisopam）；5-HT1A受体激动剂的丁螺环酮（Buspirone）；5-HT2A/2C拮抗剂的利坦色林（Ritanserin）；非抗焦虑药类的抗抑郁药依米帕明（Imipramine）；鸦片类的纳洛酮（Naloxone）和吗啡（morphine）；抗精神病药物类的氟哌啶醇（Haloperodol）和氯氮平（Clozapine）；兴奋剂类的苯丙胺（Amphetamine）和吲哚类生物碱育亨宾（Yohimbine）；抗癫痫药物类的卡马西平（Carbamazepine）和大仑丁（Diphenylhydantoin）等药物均已获得证明能有效表现出抗焦虑作用。

参考文献

[1]任新国,韦庆锦. 间氯苯哌嗪致焦虑作用机制初探[J]. 徐州医学院学报,1998,018 (2):110-111.

[2]蔡政忠，林嗣豪，TSAI ChengChung.社交与性交神经环路的人兽试验－－以卡麦角林调控催产素与多巴胺中枢神经通路为例[J].中国医学人文,2024.10(3):85-86.