注射用葡醛酸钠生产工艺的探索

注射用葡醛酸钠生产工艺的探索

邢贞凯

身份证号码：4600311980****0811

摘要：慢性乙型肝炎系由乙型肝炎病毒(HBV)感染机体对病毒的免疫应答,导致肝细胞的损害.随着人们对乙型肝炎发病原因和药物防治研究的逐步深入,在某些方面已取得了有意义的进展.注射用葡醛酸钠是由葡醛内酯在碱性条件下的水解产物制成的冻干制剂,对慢性乙型肝炎的辅助治疗发挥着很大作用.临床经常采用注射用葡醛酸钠联合其它药物治疗慢性乙型肝炎.因葡醛内酯在碱性溶液条件下，其温度、pH等[1] [2] [3] [4]对产品质量（如颜色、有关物质）有一定的影响，根据产品特点，将对冻干制剂工艺进行探索。

关键词：有关物质；溶液的颜色；质量标准；处方；工艺

引言

目前注射用葡醛酸钠常用的配方组成主要有原料药葡醛内酯、辅料有甘露醇、氢氧化钠和水组成。通过查找一些有关葡醛酸钠制剂的研究文献[1] [2] [3] [4]，了解葡醛酸钠制剂在水溶液状态下的稳定性，如有关物质在HPLC t14.11、t23.81处容易有检出；溶液颜色容易超出黄色1号标准比色液等。根据以上产品在水溶液状态下容易出现的质量变化，我们对配液工艺进行研究，寻找对注射用葡醛酸钠溶液条件下有关物质、颜色、含量等质量造成影响的因素。

一、葡醛内酯与氢氧化钠反应时，氢氧化钠用量的确认

根据葡醛酸钠形成的化学原理，摸索葡醛内酯与氢氧化钠反应时，氢氧化钠的用量。我们进行3组实验，投入不同用量的氢氧化钠，药液pH分别不同，控制反应时间至少1小时，对药液的颜色、有关物质和含量进行确认，其结果见表1

表1 药液不同pH，其药液含量、颜色、有关物质结果

实验结果表明，药液pH逐渐升高时，葡醛内酯和氢氧化钠反应会更加完全，生成了葡醛酸钠，也可以确定氢氧化钠的使用量和反应时间。但有关物质和颜色已超出质量标准，说明在中性或弱碱条件下，本品种水溶液及不稳定。

二、葡醛内酯和氢氧化钠反应过程，药液有关物质的研究

进行第一个实验步骤方案时，氢氧化钠未配制成溶液就直接进行投料，因碱性太大，可能对葡醛内酯产生影响。本阶段的实验主要研究把氢氧化钠配制成不同浓度的溶液后，通过在投料顺序和投料速度的研究，确认药液有关物质的影响。

（一）投料顺序：先加入氢氧化钠，后加入葡醛内酯

按生产工艺进行配制，进行3组小试：第1组：分别使用处方量90%的注射用水，投入氢氧化钠，配制成3.3%（W/W）的氢氧化钠溶液；第2组：分别使用处方量90%的注射用水，投入氢氧化钠，配制成2.6%（W/W）的氢氧化钠溶液；第3组：分别使用处方量90%的注射用水，投入氢氧化钠，配制成1.7%（W/W）的氢氧化钠溶液。然后每组分别加入处方量的葡醛内酯搅拌至完全溶解，然后使用同等浓度的氢氧化钠溶液调节药液的pH至6.5～6.8，检测药液的有关物质，其结果见表2

表2 葡醛内酯在不同浓度的氢氧化钠溶液下反应后的有关物质

实验结果表明，在碱性条件下，加入葡醛内酯进行溶液，会影响到药液的有关物质。

（二）投料顺序：先加入葡醛内酯，后加入氢氧化钠

按生产工艺进行配制，进行3组小试：分别使用处方量90%的注射用水，加入处方量的葡醛内酯搅拌至完全溶解；第1组：使用3.3%氢氧化钠溶液（W/W）调节药液的pH至6.5～6.8；第2组：使用2.6%氢氧化钠溶液（W/W）调节药液的pH至6.5～6.8；第3组：使用1.7%氢氧化钠溶液（W/W）调节药液的pH至6.5～6.8；检测药液的有关物质，其结果见表3

表3葡醛内酯溶解后，使用不同浓度的氢氧化钠溶液调节药液pH值，其药液有关物质结果如下

实验结果表明，使用浓度较小的氢氧化钠溶液调节药液的pH，其药液有关物质相对小，当生产操作时间较长。

三、解决葡醛内酯与氢氧化钠反应后，药液颜色的控制。

（一）使用不同类型的活性炭，按配液总量0.2%比率投料吸附

根据处方组成，按二（二）步骤的配制工艺进行配液，分别使用同等量不同型号的活性炭进行4组小试，第1组使用302型活性炭对药液进行吸附30分钟；第2组使用772型活性炭对药液进行吸附30分钟；第3组使用767型（针用）活性炭对药液进行吸附30分钟；第4组使用783型（药用）活性炭对药液进行吸附30分钟。药液颜色均为：2号<颜色<3号，其中783型（药用）相比其它型号，对药液颜色的吸附效果更好。

（二）使用783型的活性炭，按配液总量0.2%、0.5%、1.0%比率投料吸附，确认吸附效果

根据处方组成，按二（二）步骤的配制工艺进行配液，使用783型的活性碳，进行3组小试：第1组使用配液总量0.2%的活性炭量对药液进行吸附30分钟；第2组使用配液总量0.5%的活性炭量对药液进行吸附30分钟；第3组使用配液总量1.0%的活性炭量对药液进行吸附30分钟；实验结果，其结果见表4

表4 使用不同量的活性炭对药液进行吸附，其药液颜色结果如下

实验结果表明，使用投料量大的活性炭，对药液颜色的吸附效果更好。

（三）使用783型的活性炭，对药液进行不同次数的吸附，确认吸附效果

根据处方组成，按二（二）步骤的配制工艺进行配液，使用783型的活性碳，进行3组小试：第1组使用0.5%活性炭对药液进行吸附1次（30分钟）；第2组分别使用0.5%活性炭对药液反复进行吸附3次（各30分钟）；第3组分别使用0.5%活性炭对药液反复进行吸附5次（各30分钟）；实验结果，其结果见表5

表5 使用活性炭对药液进行多次吸附，其药液颜色结果如下

实验结果表明，使用活性炭对药液反复进行多次吸附，药液颜色的吸附效果更好。

四、药液在放置过程中，颜色会逐渐加深

通过第一步骤的实验，已确认葡醛内酯与氢氧化钠反应后，药液在存放过程中，颜色会逐渐的加深，因此在配液生产过程中，要控制好配制时间和药液的储存时间；同时通过在药液配制过程中充入氮气的研究，其充氮条件下，药液颜色加深的速度相比不充氮的条件慢一些，因此，配液工艺中可加入充氮气。

结语：

通过以上数据表明：①、葡醛内酯跟足够量的氢氧化钠反应至少1小时后，才能确认反应完全生产葡醛酸钠，同时药液的pH应该在6.5至6.7时；②、葡醛内酯和氢氧化钠的投料顺序以及氢氧化钠稀释后的加入比率，都影响到药液的有关物质；③、葡醛内酯与氢氧化钠反应后，解决药液的颜色问题，可以采取较大比率的活性炭量和反复使用活性炭进行多次吸附；④、配液好的药液在储存过程中药液的颜色还好逐渐加深，需要控制好配液操作生产时间和药液的储存时间，同时可在药液配制过程中加入充氮气的工艺。

参考文献：

[1] 尤春华、卓国民. 葡萄糖醛酸钠的制备及其注射液的稳定性试验[J]. 中国药学杂志, 1965, 11(02): 49-50

[2] 陈金榜. 葡萄糖醛酸钠工艺改进[J]. 医药工业;1979年02期

[3] 李厚思,王荣恩. 肝泰乐注射液的处方筛选及变色稳定性研究[J]. 中国药科大学学报, 1995(002):026.

[4] 陈玉娟,张宏桂,刘淑霞,等.温度对葡醛酸钠注射液稳定性的影响[J].中国药房, 2007, 18(19):1.DOI:10.3969/j.issn.1001-0408.2007.19.037.