慢性阴道炎患者上皮内瘤变发生影响危险因素分析及预测模型构建研究

基金项目：江西省上饶市科技计划项目（编号：2023CZDX112）

第一作者简介：张莉娜（1983.3-），女，江西省上饶市，本科，主治医师，主要从事妇产科教研工作

通讯作者简介：朱文婷（1985.9-），男，江西省上饶市，本科，主治医师，主要从事妇产科临床研究

慢性阴道炎患者上皮内瘤变发生影响危险因素分析及预测模型构建研究

张莉娜1，朱文婷2，李海琴2，吴懿1

（1.江西医学高等专科学校妇产科教研室，江西上饶 334000；

2.江西医专第一附属医院妇产科，江西上饶 334000）

【摘要】目的：探讨慢性阴道炎患者上皮内瘤变发生影响危险因素及预测模型构建。方法：选取2021年1月到2024年8月江西医专第一附属医院期间收治的慢性阴道炎患者121例为研究对象，根据患者是否发生上皮内瘤变分为发生组（n=39例）和未发生组（n=82例）。查阅两组病历资料，对患者发生上皮内瘤变可能的影响因素进行单因素和多因素Logistic回归分析。采用R3.6.2软件中的rms构建上皮内瘤变发生预测模型，绘制列线图。通过受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic curve，ROC）评估构建模型的区分度及效能；运用校准曲线评估构建模型预测概率与实际概率的一致性；采用临床决策曲线分析构建模型的临床适用性。结果：121例慢性阴道炎患者经相关标准确诊上皮内瘤变39例，发生率为32.23%。单因素及多因素Logistic回归结果表明，HPV感染（β=1.434，OR=3.231，95%CI=2.683-3.895）、IL-17（β=1.693，OR=6.392，95%CI=6.012-6.995）、NLR（β=1.552，OR=4.681，95%CI=3.963-6.612）、Alb（β=1.383，OR=3.112，95%CI=2.596-4.661）及M-CSF（β=1.405，OR=3.196，95%CI=2.973-4.594）是慢性阴道炎患者上皮内瘤变发生的独立危险因素（P<0.05）；绘制列线图获得模型方程：Y=40.596-3.329×HPV感染-1.548×IL-17-1.159×NLR-0.985×M-CAF-0.416×Alb；预测模型灵敏度为84.36%、特异度为81.59%，曲线下面积为0.857，具有较高的预测效能。结论：慢性阴道炎患者上皮内瘤变占比较高，其发生多以HPV感染、IL-17、NLR、Alb及M-CSF水平有关，基于上述危险因素成功构建预测模型，具有较高的预测灵敏度及特异度，区分能力较好，能预测上皮内瘤变的发生。

【关键词】慢性阴道炎；上皮内瘤变；危险因素；预测模型；列线图；受试者工作特征曲线；决策曲线

阴道炎是临床发病率较高的妇科疾患，是由于多种病原体感染引起，与外部刺激、激素水平等有关，临床多表现为阴道分泌物异常、阴道瘙痒或灼热感[1]。杨玉丽等研究表明[2]：阴道炎病因复杂，疾病存在反复发作现象，而慢性阴道炎则是由于患者急性阴道炎后，未得到及时的根治转变而来。当女性阴道抵抗力下降、性交或阴道冲洗后，将会增加阴道炎发生率，引起阴道菌群失调，导致阴道分泌物、白带增多。过多的阴道分泌物会使得外阴上皮组织长期处于阴暗、浸渍和潮湿的环境中，增加外阴上皮内瘤变（Vulvar intraepithelial neoplasia，VIN）发生率[3-4]。李莉等研究发现[5]，人类乳头瘤病毒（Human papillomavirus，HPV）感染是VIN发生的独立危险因素，其发生多与阴道微环境改变有关。从大的角度来说，VIN是由于外因表皮内未向周围产生间质浸润和转移的癌前病变，由于患者发病早期临床症状不明显，多数患者无自觉症状。对于发病早期能确诊及规范化治疗者，可快速缓解症状，达到治愈的目的[6]；对于未确诊、规范治疗病例，将增加癌变发生率，成为慢性阴道炎患者死亡的重要原因[7]。因此，本研究主要探讨慢性阴道炎患者上皮内瘤变发生影响危险因素及预测模型构建，报道如下。

1资料与方法

1.1一般资料

选取2021年1月到2024年8月江西医专第一附属医院期间收治的慢性阴道炎患者121例为研究对象，根据患者是否发生上皮内瘤变分为发生组（n=39例）和未发生组（n=82例）。发生组中年龄（38-71）岁，平均（58.39±4.63）岁；体重指数（Body mass index，BMI）（18.5-29.3）kg/m2，平均（22.15±3.21）kg/m2；妊娠次数（1-6）次，平均（2.67±0.94）次；分娩次数（1-4）次，平均（2.12±0.64）次；临床表现：外阴疼痛4例，外因破溃6例；未发生组中年龄（37-72）岁，平均（58.42±4.68）岁；BMI（18.3-29.6）kg/m2，平均（22.31±3.25）kg/m2；妊娠次数（1-6）次，平均（2.73±0.99）次；分娩次数（1-4）次，平均（2.41±0.69）次；临床表现：外阴疼痛11例，外因破溃13例。

1.2纳入与排除标准

纳入标准：①符合慢性阴道炎、上皮内瘤变诊断标准，具有完整的病理组织检查结果；②均具有性生活史、临床资料完整；③近3个月未接受任何药物治疗，且患者均同意进一步外阴病理检查。④自愿参与本次研究且知情同意；⑤本课题经江西医学高等专科学校第一附属医院医学伦理委员会批准。

排除标准：①精神异常、凝血功能异常或伴有自身免疫系统疾病者；②处于妊娠期、哺乳期或其他恶性肿瘤者；③合并呼吸系统、消化系统及妊娠期与哺乳期者；④严重肝肾功能异常或转院就诊者。

1.3方法

1.3.1上皮内瘤变诊断标准

参考《妇产科诊断病理学》[9]中上皮内瘤变诊断标准，按照伯塞斯达（The Bethesda System，TBS）报告，对病灶组织及细胞进行描述性诊断。将其分为普通型、分化型两种。①普通型上皮内瘤变。表皮增厚并伴有角化不全，由大的鳞状细胞构成。同时，病灶组织胞浆丰富呈酸性，且细胞间边界清晰，细胞核多表现为空泡状，核仁明显，部分患者伴有角化不良细胞，且细胞数量与基底的远近有关；②分化型上皮内瘤变。正常表皮出现成熟性小时，且表层细胞核占比明显增加，细胞染色相对较深，部分病灶出现多型性；部分病灶内可见核分裂及多核细胞[10]。

1.3.2影响因素分析

根据上皮内瘤变诊断标准将入组的慢性阴道炎患者患者分为发生组与未发生组。查阅两组病历资料，统计患者年龄、BMI、妊娠次数、分娩次数、外阴疼痛、HPV感染、外阴破溃、阴道炎类型、外阴瘙痒评分（该量表合计4个条目，即：瘙痒分布部位（1-3分）、瘙痒严重程度（1-5分）、瘙痒频率（1-5分）、瘙痒对睡眠影响（1-6分），得分越高，瘙痒越重）[11]、白细胞介素-17（interleukin17，IL-17）、中性粒细胞与淋巴细胞的比值（Neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）、白蛋白（Albumin，Alb）及巨噬细胞集落刺激因子（Macrophage Colony-stimulating factor，M-CSF）水平等，对患者发生上皮内瘤变可能的影响因素进行单因素和多因素Logistic回归分析。

1.3.3预测模型构建

基于上述单因素和多因素结果，采用R3.6.2软件中的rms构建上皮内瘤变发生预测模型，绘制列线图。通过受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic curve，ROC）评估构建模型的区分度及效能；运用校准曲线（bootstrap 1000次抽样）评估构建模型预测概率与实际概率的一致性；采用临床决策曲线分析（Decision Curve Analysis，DCA）构建模型的临床适用性[12]。

1.4统计学方法

采用SPSS26.0软件处理，计数资料行χ2检验，采用n（%）表示，计量资料行t检验，采用（）表示，P<0.05差异有统计学意义。

2结果

2.1慢性阴道炎患者上皮内瘤变发生影响单因素分析

121例慢性阴道炎患者经相关标准确诊上皮内瘤变39例，发生率为32.23%。单因素结果表明，慢性阴道炎患者上皮内瘤变发生率与年龄、BMI、妊娠次数、分娩次数、外阴疼痛、外阴破溃、阴道炎类型、外阴瘙痒评分无统计差异（P>0.05）；与HPV感染、IL-17、NLR、Alb及M-CSF水平具有统计差异（P<0.05），见表1。

表1 慢性阴道炎患者上皮内瘤变发生影响单因素分析

2.2慢性阴道炎患者上皮内瘤变发生影响因素赋值说明

纳入单因素分析中统计检验(P＜0.05)的变量，并将其转换为二分类变量，慢性阴道炎患者上皮内瘤变发生影响因素进行赋值说明，赋值水平α=0.001，见表2。

表2 慢性阴道炎患者上皮内瘤变发生影响因素赋值说明

2.3慢性阴道炎患者上皮内瘤变发生影响多因素Logistic分析

多因素Logistic回归结果表明，HPV感染（β=1.434，OR=3.231，95%CI=2.683-3.895）、IL-17（β=1.693，OR=6.392，95%CI=6.012-6.995）、NLR（β=1.552，OR=4.681，95%CI=3.963-6.612）、Alb（β=1.383，OR=3.112，95%CI=2.596-4.661）及M-CSF（β=1.405，OR=3.196，95%CI=2.973-4.594）是慢性阴道炎患者上皮内瘤变发生的独立危险因素（P<0.05），见表3。

表3 慢性阴道炎患者上皮内瘤变发生影响多因素Logistic分析

2.4慢性阴道炎患者上皮内瘤变发生预测模型构建及验证

基于Logistic回归分析结果，HPV感染、IL-17、NLR、Alb及M-CSF用于构建预测模型，并绘制列线图，完成评分系统构建，得分越高的风险危险因素为HPV评分（83分），依次为IL-17评分为78分、NLR评分为70分、M-CSF评分为55分及Alb评分50分，获得模型方程：Y=40.596-3.329×HPV感染-1.548×IL-17-1.159×NLR-0.985×M-CAF-0.416×Alb，见图1。

图1 慢性阴道炎患者上皮内瘤变发生预测列线图

ROC曲线结果表明，慢性阴道炎患者上皮内瘤变发生预测模型灵敏度为84.36%、特异度为81.59%，曲线下面积为0.857，模型具有良好的预测效能，见图2。

图2 慢性阴道炎患者上皮内瘤变发生预测ROC曲线

当ROC曲线中，以Prob=0.51作为临界值，Prob值≥0.51说明发生上皮内瘤变，当Prob<0.51时表明不发生上皮内瘤变。以纳入模型样本进行混淆矩阵回代检验，结果表明，该模型预测44例发生上皮内瘤变，与实际情况符合率为88.63%（39/44），见图3。

图3 列线图模型的校准曲线

临床决策曲线分析结果表明，阈值范围内该预测模型的净获益率曲线均在两条极端线上方，即：该预测模型具有较大的阈值，临床适用性较好。因此，在相同阈概率下，借助构建的列线图预测上皮内瘤变的发生更获益，见图4。

图4 构建模型临床决策曲线

3讨论

慢性阴道炎是由于各种病原体感染引起，亦与外部刺激、激素水平有关，临床多表现为阴道分泌物异常、阴道瘙痒及灼热感，影响居民生活与健康[13]。刘静云等研究表明[14]：HPV感染是造成宫颈上皮内瘤变及宫颈癌的关键病因，持续的HPV感染能引起女性阴道微生态异常。本研究中，121例慢性阴道炎患者经相关标准确诊上皮内瘤变39例，发生率为32.23%，从本研究结果看出，慢性阴道炎患者上皮内瘤变发生率较高，影响居民生活及健康。

Mozhgan FD等研究发现[15]，慢性阴道炎呈慢性进展，并伴有反复发作，再加上阴道炎引起的瘙痒、烧灼感等，均容易造成外因萎缩、粘连及瘢痕形成，严重者将会引起外阴丧失正常的解剖结构与功能，增加局部癌变发生率。本研究中，单因素及多因素Logistic回归结果表明，HPV感染（β=1.434，OR=3.231，95%CI=2.683-3.895）、IL-17（β=1.693，OR=6.392，95%CI=6.012-6.995）、NLR（β=1.552，OR=4.681，95%CI=3.963-6.612）、Alb（β=1.383，OR=3.112，95%CI=2.596-4.661）及M-CSF（β=1.405，OR=3.196，95%CI=2.973-4.594）是慢性阴道炎患者上皮内瘤变发生的独立危险因素（P<0.05），从本研究结果看出，慢性阴道炎患者上皮内瘤变收到的影响因素较多，不同因素能相互作用及影响。（1）HPV感染。从大的角度来说，HPV是一组体积较小、无包膜的双链环状DNA病毒，对人类皮肤具有较高的亲和力。梁漫等研究表明

[16]：HPV感染与阴道微生态存在紧密的联系，且80.0%的阴道炎合并上皮内瘤变患者伴有HPV感染；（2）IL-17。IL-17作为Th17类细胞因子，能加速中性粒细胞的募集、活化，亦可诱导粒-巨细胞刺激因子、IL-6、前列腺素E2，亦可协同肿瘤坏死因子-α（TNF-α），增强促炎效应。对于慢性阴道炎患者，阴道炎症对外阴能产生局部刺激，释放外阴组织中的细胞因子IL-17，增加期表达水平，发挥促炎效应，增加上皮内瘤变发生率[17]；（3）NLR。NLR作为一种新型的炎性因子，其表达水平与上皮内瘤变的发射有关，其表达水平能反映患者的疾病严重程度。（4）Alb。Alb在正常人体中具有维持血管内胶体渗透压、解毒、抗炎及抗氧化等作用，对于慢性阴道炎患者上皮内瘤变患者，则会引起机体代谢功能紊乱，造成Alb分解代谢增高，合成代谢下降，使得循环血液Alb水平降低[18]；（5）M-CSF。属于是一种多生物学功能的细胞因子，其高表达能促进肿瘤细胞的增殖及侵袭[19]。刘娟等研究表明[20]，HPV感染所致的上皮内瘤变，患者体内的HPV病毒并不会直接诱导肿瘤细胞的增殖。但是，HPV能激活M-CSF，建立自分泌循环，促使HPV病毒向上皮内瘤变过渡。本研究中，绘制列线图获得模型方程：Y=40.596-3.329×HPV感染-1.548×IL-17-1.159×NLR-0.985×M-CAF-0.416×Alb；预测模型灵敏度为84.36%、特异度为81.59%，曲线下面积为0.857，具有较高的预测效能，从本研究结果看出，构建的上皮内瘤变预测模型具有较高的预测价值，能确定可能的危险因素，为临床制定措施提供参考依据。

综上所述，慢性阴道炎患者上皮内瘤变占比较高，其发生多以HPV感染、IL-17、NLR、Alb及M-CSF水平有关，基于上述危险因素成功构建预测模型，具有较高的预测灵敏度及特异度，区分能力较好，能预测上皮内瘤变的发生。

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