简介：摘要目的从细胞遗传学、基因组及单基因水平探讨染色体核型分析、染色体微阵列分析（CMA）及全外显子测序（WES）技术在孤立性胼胝体发育异常（CCA）胎儿产前诊断中的应用价值。方法选取2010年1月至2021年4月在广州市妇女儿童医疗中心及清远市人民医院产前诊断中心就诊，超声及MRI检查诊断为孤立性CCA并行侵入性产前诊断的胎儿。对所有胎儿样本行染色体核型分析和（或）CMA［或拷贝数变异测序（CNV-seq）］检测，对染色体核型分析和（或）CMA（或CNV-seq）检测结果未见异常的胎儿及其父母样本进一步行WES检测。结果65例孤立性CCA胎儿中，行染色体核型分析38例，检出异常染色体核型3例，检出率为8%（3/38）。共计49例孤立性CCA胎儿行CMA（或CNV-seq）检测，检出致病性CNV 6例，检出率为12%（6/49），其中，染色体核型分析结果异常，进一步行CMA检测的检出率为1/1；染色体核型结果正常，进一步行CMA（或CNV-seq）检测的检出率为14%（3/21）；以CMA检测为一线检测技术的检出率为7%（2/27）。共计25例染色体核型分析和（或）CMA检测结果阴性的孤立性CCA胎儿行WES检测，检出致病基因9例，检出率为36%（9/25）。染色体核型分析、CMA及WES三种检测技术的梯度遗传学诊断使26%（17/65）孤立性CCA胎儿得到明确的遗传学诊断。结论对孤立性CCA胎儿进行产前遗传学诊断具有重要的临床意义，CMA检测的检出率高于传统的染色体核型分析技术。CMA检测可作为孤立性CCA胎儿的一线检测技术，染色体核型分析和（或）CMA检测结果阴性时，WES可额外提高孤立性CCA胎儿的致病性检出率。

简介：摘要目的探讨单脐动脉(SUA)合并其他先天性结构畸形胎儿的临床预后评估。方法选择2014年1月1日至2020年12月31日，在广州市妇女儿童医疗中心，于中、晚孕期孕妇胎儿超声检查提示为SUA的1 160例胎儿为研究对象。根据是否合并其他先天性结构畸形，将SUA胎儿分为观察组(n＝175，SUA合并其他先天性结构畸形)和对照组(n＝985，孤立性SUA)。回顾性分析孕妇和SUA胎儿的相关临床资料。采用χ2检验及秩和检验，对2组胎儿染色体异常率、妊娠结局，活产儿出生时情况等进行统计学比较。本研究经广州市妇女儿童医疗中心伦理委员会批准(审批文号：穗妇儿科伦通字〔2019〕第11600号)。所有孕妇对各项检查知情同意，并签署临床研究知情同意书。结果①观察组胎儿合并的其他先天性结构畸形共计239个，按照受累系统及占比，前3位依次为心血管畸形、泌尿生殖系统畸形及消化系统畸形，占比分别为43.5%(104/239)、17.5%(42/239)及15.1%(36/239)。②对1 160例SUA胎儿的介入性产前诊断结果显示，其染色体异常率为2.2%(25/1 160)。观察组胎儿染色体异常率为11.4%(20/175)，显著高于对照组胎儿的0.5%(5/985)，并且差异有统计学意义(χ2＝84.046，P<0.001)。观察组胎儿中，合并多发畸形SUA胎儿的染色体异常率为20.0%(10/50)，显著高于合并单一畸形者(8.0%，10/125)，并且差异有统计学意义(χ2＝5.081，P＝0.024)。③随访显示，观察组与对照组胎儿活产、晚期流产、胎死宫内、选择终止妊娠构成比分别为84.6%与98.5%、1.1%与0.1%、4.0%与1.2%及10.3%与0.2%，2组妊娠结局构成比比较，差异有统计学意义(χ2＝69.287，P<0.001)。④观察组活产儿出生胎龄及出生体重分别为38周(36周，39周)与2 820 g(2 240 g, 3 245 g)，均小于或低于对照组的39周(38周，40周)与3 200 g(2 560 g, 3 470 g)；而早产儿及小于胎龄儿比例分别为14.9%、20.3%，均高于对照组的3.7%、9.7%，并且差异均有统计学意义(Z＝－8.019、－4.610，χ2＝32.476、14.575；均为P<0.001)。结论对SUA胎儿应常规进行宫内生长指标超声动态监测，并对超声检出胎儿SUA合并其他先天性结构畸形孕妇，进一步进行产前诊断以评估胎儿结局，及时采取措施减少出生缺陷儿出生。

简介：摘要目的探讨全外显子组测序技术在先天性结构异常胎儿产前诊断中的应用价值。方法对排除了染色体病及基因组不平衡的1147个先天性结构异常胎儿家系进行全外显子组测序分析。根据随访结果，对初次测序分析并未明确诊断但孕晚期或出生后有新增表型胎儿的数据进行重新分析。根据累及器官的数目及部位分组。采用STRING数据库以及Cytoscape软件绘制所有的致病性/可能致病性变异的基因调控网络图。应用Fisher确切概率法对各组致病基因诊断率的差异进行比较。结果共有160例胎儿获得了阳性诊断，其中包含数据重分析检出的8例(4.9%, 8/163)，共涉及125个致病基因的178个变异位点，总体阳性诊断率为13.9%。诊断率最高和最低的分别为骨骼畸形组(31.5%，39/124)以及胸部畸形组(0，0/32)。胎儿水肿及胎儿宫内生长受限的致病基因簇均独立分布，且与主要结构畸形的致病基因无关。每对父母携带相同的隐性致病变异的概率为0.03(39/1146)，有阳性家族史者为0.08(4/53)。结论对传统遗传学检测为阴性的先天性结构异常胎儿进行全外显子组测序，可额外检出13.9%与表型相关的致病性/可能致病性基因变异，其对于产前诊断的价值因受累器官不同而存在差异。通过随访，对孕晚期或出生后出现新增表型的病例进行测序数据重分析可进一步提高诊断率。可针对特定病种深入研究，进一步探讨相关的遗传学机制。

简介：摘要目的评估全外显子测序技术（WES）在产前临床应用于传统产前诊断阴性的异常胎儿的价值。方法对2014年1月至2019年12月在广州市妇女儿童医疗中心行侵入性产前诊断［包括G显带染色体核型分析和（或）染色体微阵列分析（CMA）检测］，结果为阴性的1 152例先天性发育异常（包括先天性结构畸形及超声软指标异常）胎儿进行核心家系WES检测。根据WES检测的时间节点与妊娠终止的关系，分为回顾组（妊娠已终止）及前瞻组（妊娠未终止）。根据胎儿畸形的具体发生部位区分各器官畸形亚组，并根据家族史情况分亚组。随访所有入选胎儿的临床预后，并统计WES检测结果对妊娠决策及临床干预的影响。根据随访结果，对初次WES检测未获得阳性诊断但孕晚期或出生后有新增表型胎儿的数据进行重分析。结果接受WES检测的1 152个家系中有5例检出非胎儿生物学父母而被剔除，其余1 147例中共152例胎儿获得阳性诊断（13.3%，152/1 147），包括回顾组74例（16.1%，74/460），前瞻组78例（11.4%，78/687）。对未获得阳性诊断但孕晚期或出生后出现新增表型的胎儿进行WES检测数据的重分析，阳性诊断率为4.9%（8/163）。共34例（21.3%，34/160）受检者的妊娠结局及临床干预直接受对应的WES阳性诊断影响。在诊断性变异为4级的68例活产儿中，29例（42.7%，29/68）通过快速回顾WES结果获得了适当的医学干预。结论WES对染色体核型分析和（或）CMA阴性的异常胎儿可额外提高13.3%的检出率。产前WES可指导妊娠决策及早期临床干预。重视妊娠晚期及胎儿出生后的专科随访并进行WES数据重分析是提高检出率的有效策略。

简介：摘要目的探讨颈项透明层(nuchal translucency，NT)增厚胎儿的遗传学病因及预后。方法收集产前超声提示NT增厚(≥ 3.0 mm)的胎儿815例，根据NT的厚度将其分为3.0～3.4 mm组、3.5～4.4 mm组、4.5～5.4 mm组、5.5～6.4 mm组以及≥ 6.5 mm组，又根据是否合并其他结构异常分为单纯NT增厚组和合并其他结构异常组。应用染色体微阵列(chromosomal microarray analysis，CMA)对其进行分析，并追踪妊娠的结局。结果CMA检测共发现178例胎儿携带致病性CNVs，总体检出率为21.8%。其中染色体数目异常138例，占77.5%；微缺失/微重复综合征14例，占7.9%；其余26例(14.6%)携带非综合征性致病性CNVs。614例成功随访，排除CMA检测阳性以及结构异常后，不良妊娠结局者仅占2.7%。不同NT厚度组胎儿致病性CNVs检出率的差异具有统计学意义(χ2＝107.329，P＝0.000)；合并与未合并其他结构异常组致病性CNVs检出率的差异有统计学意义(χ2＝7.722，P＝0.005)；不同NT厚度组总体不良妊娠结局发生率之间的差异有统计学意义(χ2＝109.146，P＝0.000)。结论CMA可作为一线检测技术应用于早孕期NT增厚的胎儿，致病性CNVs的总体检出率高达21.8%，可为产前遗传咨询提供依据。NT厚度与合并超声结构异常、致病性CNVs以及胎儿不良妊娠结局相关，尤以NT ≥ 4.5 mm者为甚。胎儿NT增厚合并其他结构异常时不良妊娠结局的风险增加。