头孢美唑酸合成工艺的实验改进

头孢美唑酸合成工艺的实验改进

张兴军

哈药集团制药总厂 150000

【摘 要】本试验对头孢美唑酸合成工艺的改进进行研究。着重采用7-MAC作为起始原料，在低温环境内水解后，与氰甲巯基乙酸甲酯在青霉素G酰胺酶的作用下制成头孢美唑酸钠，而后通过酸化、结晶、提纯流程得到头孢美唑酸药品。过程中，起始原料的水解产物无需再通过结晶提纯，直接进入酰化反应，既能够有效降低合成工艺的成本，使制备流程更简单，同时也能够降低对环境的污染，使工业化生产的水准得以保障。

【关键词】头孢美唑酸；合成工艺；技术改进

头孢美唑是一种常见的高效、低毒性的抗生素，抗菌谱与头孢西丁相似，对革兰氏阳性与阴性、厌氧菌体有较明显的抵抗效果，并且能够较好的遏制葡萄球菌、溶血性链球菌、大肠杆菌等致病菌的活性。从工业生产角度来看，以往的头孢美唑酸药品制备存有污染大、收率与产率低的特征，为使药品资源的利用率提高，并贴合可持续的药企发展战略，如何确定适宜的头孢美唑酸合成工艺，便需要得到药企的重视。

一、试验材料

1. 仪器选择

超声波清洗器US-2M；梅特勒Sevenexpcellence多功能测试仪；电热恒温水浴锅-DU-30；双光束紫外可见分光光度计-UV1900；傅立叶变换红外光谱仪；二元梯度高压液相色谱仪；R-220SE大型旋转蒸发仪；AB/5AB全自动实验室试验容器清洗机；DOA-P504-BN隔膜式真空泵；FB204万分之一电子分析天；F12-ED标准型加热制冷循环器KYX-800YS色谱配套超声波清洗机；SB-3200DTD上海净信超声波清洗机；CascadaIX实验室超纯水系统。

2. 药品选择

本次试验药品包含了7-MAC、磷酸二氢钾、磷酸、乙腈、甲醇、二氯甲烷、冰乙酸、碳酸氢钠、盐酸。

3. 色谱条件

（1）流动相的选择：根据参考文献，分别考察0.1%四丁基氢氧化铵的磷酸二氢钾溶液（取磷酸二氢钾1.36g，加水溶解并稀释至1000ml，用磷酸调节pH值为4.3）-乙腈（70：30），0.1%四丁基氢氧化铵的磷酸二氢钾溶液（取磷酸二氢钾1.36g，加水溶解并稀释至1000ml，用磷酸调节pH值为4.3）-乙腈（50：50），乙腈-水-磷酸（70：30：0.1）不同比例的流动相，结果以0.1%四丁基氢氧化铵的磷酸二氢钾溶液（取磷酸二氢钾1.36g，加水溶解并稀释至1000ml，用磷酸调节pH值为4.3）-乙腈（70：30）为流动相，供试品各峰分离效果最好，故选用0.1%四丁基氢氧化铵的磷酸二氢钾溶液（取磷酸二氢钾1.36g，加水溶解并稀释至1000ml，用磷酸调节pH值为4.3）-乙腈（70：30）为流动相。

（2）检测波长的选择：制备头孢美唑酸对照品稀释液照紫外-可见分光光度法，于190～900nm波长范围内进行全波长光谱扫描，记录吸收光谱。在214nm处峰形最好，分离度最好，故选用214nm为检测波长。

色谱柱为TSK-GELG4000SWXL色谱柱（8μm，7.8×300mm）；0.1%四丁基氢氧化铵的磷酸二氢钾溶液（取磷酸二氢钾1.36g，加水溶解并稀释至1000ml，用磷酸调节pH值为4.3）-乙腈（70：30）为流动相；检测波长为214nm；流速1.0mL·min^-1；柱温：30℃。理论板数按头孢美唑酸峰计算应不得低于2000。

（3）标准曲线的制备：将浓度为600μg·mL-1的对照品溶液分别稀释为1、2、3、4、5倍，分别精密吸取10μL注入HPLC，记录色谱图。以峰面积积分值A（μg）为横坐标，进样量为纵坐标，绘制标准曲线，计算回归方程。试验表明，头孢美唑酸在600～120μg·mL^-1范围内线性关系良好。

二、改进方法

1. 工艺合成设计

（1）化合物的制备：1000mL的三口烧瓶中加入7-MAC，二氯甲烷，甲醇，水；常温搅拌溶清后，降温至-25℃～-10℃，加入氢氧化钠，搅拌反应3～5h，TLC点板确认反应结束后，控制温度-25℃～-10℃，用冰乙酸调节反应液的pH值至5～5.5之间。然后减压蒸出二氯甲烷和甲醇（内温控制小于20℃），蒸干得化合物1，直接用于下步反应。

（2）头孢美唑酸合成：向上述蒸干的化合物中加入纯化水600mL于5℃～10℃搅拌10min，加活性炭5g脱色0.5h，抽滤，滤液于15℃～20℃加放10g青霉素G酰胺酶，氰甲巯基乙酸甲酯（28g，0.18mol），用1%碳酸氢钠溶液调pH值至6.0～6.5；反应3h，当化合物1的浓度小于0.2mg/mL时，反应结束。抽滤，滤液于20℃～25℃滴加5%盐酸水溶液至pH=3.0～3.5，加入头孢美唑酸晶种1g，搅拌2～3h养晶，滴加5%盐酸水溶液维持pH=3.0～3.2，有大量白色固体析出；养晶结束后，滴加5%盐酸水溶液至pH=1.5～2.0，并降温至0℃～5℃，保温1h后，抽滤，滤饼分别用纯化水200mL、MIBK50mL、二氯甲烷50mL洗涤，于40℃下减压干燥得白色固体60.29g，收率为85.5%。HPLC纯度为99.6%。熔点为125℃～126℃，质量分数为90%。

2. 制备温度优化

为明确最适宜的制备温度，可分别设置三组试验。1组（10~15℃）、2组（15~20℃）、3组（20~25℃），三组的药品合成流程相同且其他参数保持一致，通过最终收率检测可知，1组头孢美唑酸的收率为81.2%，而2组头孢美唑酸的收率为83.6%，3组头孢美唑酸的收率为78.3%。通过数据对比可知，温度对头孢美唑酸药品制备有较明显的影响，且温度保持在15~20℃的区间内，药品收率最高。

3. pH值的优化

为明确药品pH值的涌向，试验共分为4组，其中1组pH值为5.5，2组pH值为6.0，3组pH值为6.5,4组pH值为7.0.四组药品合成流程相同且其他参数保持一致，通过最终收率检测可知，1组头孢美唑酸的收率为76.3%，2组头孢美唑酸的收率为83.0%，3组头孢美唑酸的收率为83.2%，4组头孢美唑酸的收率为78.3%。结合上述资料与数据的比对，可知药品制备pH值浓度的高低对其收率影响较明显，其中pH值处于6.5时，药品收率最高。

三、试验结论

7-MAC是制备头孢美唑酸基础化合物的常用原料，在药品制备流程中，可与氢氧化钠在低温环境下反应，支撑目标化合物，比较其他原料而言，氢氧化钠材料在价格上不仅具备优势，同时产品污染性较小，对比以往采用的三氯化铝、三氯乙酸、苯甲醚等药品，不会产生酸性气体对药品生产装置与系统造成侵蚀与污染影响，因此适用于现代工业生产。其次，在使用氢氧化钠脱羧基进行保护时，试验宜选用低温环境，但若是温度偏低，也同样会对化合物的制备收率造成影响，而基于试验可知，氢氧化钠合成最佳温度应控制在-20~-15℃之间，至于二氯甲烷、甲醇与水的投料，则需要审核化合物生产体系是否处于均相状态。

而在合成头孢美唑酸药品期间，采用氨基保护措施，可用酶解法顶替化学法，将纯水作为溶剂，可避免使用五氯化磷与吡啶药品，既显著降低了药品制备的整体成本，简化了药品制备流程，同时药品生产的污染性也得到了显著降低。而结合试验资料可知，酶解法的运用必须对反应温度进行管控。若反应温度偏高，则药品杂质势必较多，而反应温度偏低，则药品反应的效率会变慢。通过多组试验对比可知，15~20℃区间是最适宜的，而pH值则需控制在6.5左右，由此可使药品收率最大化。另外，若要确保头孢美唑酸析晶质量优异，其晶种pH值最好控制在3.0~3.5之间，若pH值超出范围，则极易使晶种在反应期间溶解，无法使头孢美唑酸析晶，若pH值低于范围，则极易使析晶速率加快，导致药品内杂质含量偏高。

综上所述，头孢美唑酸改良措施的有效落实，既能够通过忽略结晶流程，降低整体药品制备的成本与耗时，使药品生产流程与工艺简化，同时凭借药品温度、pH值等要素的控制，更能够增强药品收率与产率的可控性。

参考文献

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[2]李日生,何小鹏,毛宏辉,etal.7-氨基-3-无-3-头孢环-4-羧酸合成工艺的改进[J].山东化工,2018(13).

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[4]何小鹏,黄伟平,李日生.拉氧头孢钠合成工艺的改进[J].精细化工中间体,2018(2).