无菌制剂生产中的无菌操作技术要点探索

无菌制剂生产中的无菌操作技术要点探索

刘艳梅 颜翔 吴珊

湖南九典制药股份有限公司 湖南 长沙 401331

摘要：药品是患者心理与生理治疗的关键，保证药品质量，才能保障治疗效果，如果药品生产环节出现问题，有可能会反向加深患者的病情。无菌制剂是一种对生产操作、质量管理和环境控制等各个方面要求较高的一种高风险的产品，生产难度大，生产成本高，为防止无菌制剂生产中受到污染，就需要采用无菌操作技术，严格控制各个环节，才能保障药品质量和药效。本文对无菌制剂生产中无菌操作技术要点进行了分析，以供参考。

关键词：无菌制剂；生产；无菌操作技术

随着社会经济的发展，我国医疗水平不断提升，无菌操作技术是医疗事业发展中出现的一种重要的药品生产技术。当前，人们对生活品质有着越来越高的追求，对医疗卫生用品质量也提出了更高的要求，无菌制剂是重要的医疗用品，而在无菌制剂生产中，无菌操作属于强制性要求，为保证无菌制剂生产质量，就需要加强无菌操作技术要点研究，有效确保无菌制剂生产、检验、储存、发运等各个环节风险最小化，避免无菌制剂受到污染，才能更好的保障患者生命安全。

一、无菌操作常见问题及成因

在无菌制剂生产中最常见的问题通常是无菌水平达不到要求，问题成因主要包括以下几点：

人员培训不到位。进入洁净区的人作为最大的污染源，人员的洁净行为对无菌制剂的产品质量起着决定性的作用。无菌操作过程最易出现的不规范行为诸如动作幅度过大、行动速度过快、手部消毒不彻底、更衣操作不规范，很大程度的提高了无菌控制的风险系数。

厂房设施设备达不到无菌制剂的生产需求。无菌制剂的灌装区域的环境控制、除菌过滤器的除菌效果、灭菌柜的温度分布均匀性和灭菌效果等，对于无菌制剂的无菌性起着决定性的作用。生产区域的环境控制系统无法持续确保洁净区环境的无菌状态、除菌过滤器的除菌效果达不到要求、灭菌柜温度分布不均匀、灭菌温度不稳定、F0/FH值达不到要求等，均有可能对无菌制剂的无菌性造成极大的风险。

生产工艺存在缺陷。如瓶、塞、盖、容器具、无菌服、生产设备等的灭菌温度和灭菌时间的设计不合理，除菌过滤工艺不能保证有效除菌，生产期间干扰操作过多，无菌组装过程存在引入微生物的风险等等。

生产环境控制不到位。无菌制剂的生产环境对产品无菌性的控制至关重要，其中空调系统当属重中之重，空调系统的初、中、高效过滤器的完整性，直接影响送入洁净区的空气洁净度，同时洁净区人员的行为规范性直接影响洁净区悬浮粒子、微生物等的负荷，若空调系统的送风量/换气次数不达标，或洁净区人员存在不规范行为等，极有可能造成洁净区环境不符合要求，进而影响无菌制剂的无菌性。

人员更衣效果不符合要求。人员是洁净区环境控制的难点和痛点，为最大限度地减少人员对洁净区环境的污染，在控制进入洁净区的人员数量的同时，需严格把控人员的更衣程序。若人员不按要求更衣、更衣程序的设计存在缺陷、人员在生产操作过程中无菌服穿着情况的变化（如衣袖从无菌手套中脱出、手套破损等），将对洁净区环境和无菌制剂的质量控制造成极大的威胁。

2、无菌制剂生产中的无菌操作技术要点

2.1隔离技术

无菌制剂生产中，需要采取一定的隔离技术，主要目的是将生产环境与外部环境相互隔绝，以更好的控制外界微生物的影响，一般在药品生产中，会采用隔离器来隔绝相应的物料、化学和微生物污染，具体应用中，要注意做好隔离器密封工作。隔离器在进行空气交换过程中，运用高效过滤器，可以有效防止外界微生物进入隔离器中。通常，隔离器主要应用于无菌处理或无菌项目的检测中，现代隔离器大多采用不锈钢框架，通过经除菌过滤的送风与终端的高效过滤器除去送风中的微生物和颗粒物，并对排风系统安装防倒灌装置，确保隔离器内部空气的正常置换、适当的压差及其内部环境的无菌性，可以有效保障隔离器内部无菌效果[1]。隔离器运行成本较低，使用也较为简单，且能够适应一些特殊环境，因此，在药品生产中有着广泛的应用。

2.2定期开展无菌概念培训

无菌制剂生产中，操作人员操作技术对制剂生产质量有着非常直接的影响，车间管理者需要加强操作人员无菌意识和精准操作等各个方面的培训，并要制定严格的标准操作规程，保证无菌制剂生产质量。

在进行无菌制剂生产车间管理的过程中，操作人员进入车间之前，需要对操作人员进行无菌操作规范的培训，培训过程中，应注重洁净区进出规章制度、操作流程、卫生与微生物学专业知识等的讲解，同时，操作人员在实际生产操作中往往会遇到一些规章制度、操作规程中并未考虑到的细节问题，企业应针对此类突发状况的上报程序及应急处理制定预案，并对人员进行系统地培训。

为保证无菌区的环境控制，企业应建立无菌区行为守则，对人员在无菌区的行为规范提出系统的管理要求，并形成书面的操作规范，并对进入无菌区的人员定期进行系统的培训与考核。如应对人员进入无菌区前的如厕、洗手、饮食、身体状况、卫生状况等提出管理要求并进行规范的管理，并对人员进入洁净区后的坐、立、行、着装、取样、消毒、开/关门、沟通、精准和无菌操作等行为进行系统地培训和规范的管理。如在无菌制剂生产的关键环节，切记不可捡起已经掉落物料或其他物品，应当在相关操作完成后，由专人进行处理，然后将其放置到污染区。在洁净车间中，操作人员不可在工作台上方进行可能污染工作台面的相关操作。

2.3严格控制车间的生产环境

人员在穿着无菌服的情况下，一般在静止状态时，无菌服的发菌量在10~300个/min；活动状态下，无菌服的发菌量则一般为150~1000个/min。操作人员穿着无菌服快步行走的状态下，发菌量大约为900~2500个/min；操作人员咳嗽时，发菌量大约为70~700个/min；操作人员打喷嚏时，发菌量则会达到4000~62000个/min（以上述数据为参考）。无菌操作过程中，为保证无菌环境达标，就需要对进入无菌其的人员数量进行严格的把控，并要求对无菌区定期进行灭菌，一旦无菌区的微生物出现异常，就需要及时进行灭菌处理，随时保证无菌区处于无菌环境，才能防止无菌制剂受到污染。

无菌区的空调净化系统对无菌环境的控制至关重要，其控制能力对无菌区的环境保证息息相关，企业应制定适当的环境监测管理制度，对无菌区环境状况进行适当的在线和离线环境监测，实时关注无菌区的环境变化。

2.4确保无菌室人员的有效更衣

在无菌制剂生产中，不可能对人进行灭菌、除菌，更不能进行消毒，因此，操作人员往往是无菌制剂生产过程中最大的污染源，而穿着无菌服和有效的更衣方式是降低人员对无菌区造成污染的第一重保障和最主要的方式，因此，确保进入无菌室的人员穿着有效地穿着无菌服，才能有效降低和防止污染的发生[2]。所以企业应重视更衣流程的设计和人员在日常生产阶段无菌服的穿着要求。

根据无菌制剂的生产要求，无菌服应选择不脱落纤维、颗粒，便于清洁、消毒、灭菌的材质，保证无菌生产流程的顺利进行。无菌服应经过严格的清洁、消毒和灭菌。

在操作人员在进入无菌区之前，应严格按更衣流程穿戴好经过灭菌的无菌服，并确保无菌服、无菌手套、无菌面罩能够全部遮盖住皮肤、毛发等。为防止更衣过程对无菌室环境和无菌服造成污染，药品生产企业应开展更衣确认工作，确认更衣流程的适宜性。通过更衣确认证明更衣程序、更衣效果能保证人员穿着无菌服的过程不会对无菌服和无菌环境造成污染和交叉污染。一套合适的更衣流程，应综合考虑无菌服的清洗、折叠、灭菌方式及灭菌参数，更衣程序的合理设计，人员更衣操作的规范性，如操作人员更衣过程中需要注意按照“由上至下、从内到外”的顺序进行更衣，更衣过程中，要尽量避免接触无菌服外部[3]，并在可能存在污染无菌服的更衣节点注意及时进行手消毒等。通过各个风险点的控制，确保更衣过程的环境和无菌服不被污染。

2.5保证生产设备设施的正常运行

无菌制剂生产中，保证生产设备设施的正常运行，才能保障无菌制剂生产的顺利进行。在相关设备设施投入使用前，应开展充分地确认与验证工作，确保设备设施能够满足无菌制剂的生产需求；在使用设备设施进行生产操作和质量控制期间，操作人员应严格按照设备标准操作规程和设备管理制度的相关要求进行操作，同时，企业还应定期开展设备设施的清洁、消毒、灭菌，确保生产设备设施的洁净度能满足无菌制剂的生产需求；应定期对设备设施的开展维护保养工作，以期进一步降低设备设施的故障率；应定期进行设备设施的再确认，如灭菌柜的温度分布均匀性等，以确保设备设施能持续稳定地运行。

在无菌制剂生产中，应加强设备设施的风险管理与风险控制，分析评估关键系统、关键部件、关键控制点，保证设备设施的精准控制和可操作性，尽量减少质量隐患和安全隐患，尽可能避免无菌制剂生产过程中的维修、维护等干扰。针对相应设备设施运行过程中可能出现的异常情况，提前制定相应的纠正措施和预防措施，确保设备设施出现问题后，能够在第一时间进行采取应急措施，最大限度地降低可能对生产过程和产品质量造成的风险。

2.6采用先进的无菌控制技术

为尽可能减少无菌制剂生产过程的干扰，不断开发无菌控制技术，随着无菌控制技术的不断发展变化以及各行各业精益求精的拓展创新，近年已有药品生产全过程无人操作的生产线陆续出台，也有部分生产企业的无菌制剂生产车间陆续开始采用机器人进行无菌操作，极大限度的减少了人员对洁净区环境的干扰。同时，无菌区灌装环境的保护系统已逐步由半隔离的RABS系统向全密封的隔离器进行转变；灌装阶段的装量控制已逐步由生产操作人员线上取样、线下检测，逐步向灌装线全自动装量检测及数据采集系统进行转变。科技的不断发展壮大，无菌控制技术的不断革新，极大地减少了无菌制剂生产过程的风险。

3、结语

在现代制药行业发展中，无菌制剂生产对制药行业发展有着重要的意义。无菌制剂生产过程和质量控制阶段的风险控制对人类的生命安全有着至关重要的意义。生产企业应加强无菌操作技术要点分析，严格把控无菌控制技术应用方式，保证操作人员生产操作和无菌行为的规范性，加强无菌环境的控制和管理，保证相关设备设施的正常运行，才能有效降低无菌制剂生产过程和质量控制阶段的风险，进而充分保障无菌制剂的质量和效果。

参考文献

[1]汤新疆.无菌制剂无菌水平的影响因素分析[J].化工设计通讯,2019,45(01):206.

[2]朱彭博.无菌制剂生产中无菌操作技术探析[J].中国化工贸易,2019,11(15):94.

[3]李建国.探析无菌药品生产过程中的无菌控制[J].家庭医药,2019(06):216-217.